先天性肝纖維化致肝功能衰竭行肝移植術1例報告及文獻復習

陳 林，趙良智，蔡艷俊，齊 月，李婉玉

(1.吉林大學第一醫院肝膽胰內科，吉林 長春130021；2. 吉林大學第一醫院培訓部，吉林 長春130021)

先天性肝纖維化(congential hepatic fibrosis, CHF)是一種少見的常染色體隱性遺傳病，多見于兒童。CHF的病理改變為肝內各匯管區纖維組織明顯增生，其間密布粗細不一的膽管叢，呈管狀或囊狀擴張，寬厚的纖維素連接著膽管，把肝組織分割成無數不整齊的小島，肝小葉結構尚正常，有完整的中央靜脈。CHF患者主要臨床表現為肝纖維化和門靜脈高壓癥，而肝功能正常或輕度異常[1],常并發多囊腎和(或)肝內外膽管發育異常。由于CHF臨床表現無特異性，易誤診或漏診，因此肝穿刺活檢是唯一的診斷標準。本例患者除具備CHF典型的門靜脈高壓外，凝血功能差，并發肝功能衰竭，因CHF所致肝功能衰竭病例少見，故在診治過程中曾忽略本病，患者肝移植前并未明確診斷。目前國內外CHF的治療多以內科治療為主，行外科肝移植術的患者較少。現將1例CHF致肝功能衰竭行肝移植術患者的診斷和治療過程報道如下，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，男性，39歲。因乙型肝炎病原學陽性30余年，肝硬化5年，食管胃底曲張靜脈套扎術后2月余入院。患者30余年前查體時發現乙型肝炎病原學陽性，肝功能及病毒定量結果不詳，未定期檢查及系統治療。5年前因強直性脊柱炎就診于當地醫院首次確診為肝硬化，無腹腔積液，乙型肝炎病原學陰性，診斷為肝硬化代償期，此后仍未進行系統治療。2個月前患者出現嘔血，約3 000 mL ，并有黑便，于吉林市中心醫院行內鏡下胃底食管曲張靜脈套扎手術后出院。患者病程中尿黃，睡眠欠佳，近半年體質量減輕約22 kg。

1.2 既往史 強直性脊柱炎5年，未行系統治療；無特殊藥物服用史，無長期大量飲酒史。其母患有乙型肝炎。

1.3 入院查體 患者生命體征平穩，體態肥胖，體質量指數(BMI )38 kg·m-2，皮膚及鞏膜輕度黃染，貧血貌，可見肝掌，未見蜘蛛痣。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性口羅音。腹膨隆，腹部無明顯壓痛、肌緊張及反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區叩擊痛陰性，移動性濁音陽性，雙下肢無明顯水腫。

1.4 輔助檢查 乙型肝炎表面抗體及核心抗體陽性，乙型肝炎病毒定量<50 IU·mL-1。抗核抗體(ANA)和抗線粒體M2抗體陰性，銅藍蛋白0.19 g·L-1，血清銅和24 h尿銅正常。血常規：白細胞1.44×109L-1，紅細胞3.31×1012L-1，血紅蛋白77 g·L-1，血小板77×109L-1；凝血常規：凝血酶原時間22.1 s，國際標準化比值1.88，凝血酶原活動度40%，纖維蛋白原1.08 g·L-1；肝功能：膽堿脂酶1 501U·L-1，白蛋白30.2 g·L-1，總膽紅素34.8 μmol·L-1；腎功能：肌酐51.1 μmol·L-1；尿液常規檢查：尿膽紅素1+，尿潛血3+，尿蛋白3+，尿紅細胞4 747.0/HPF，尿白細胞207.9/HPF，管型78/LPF。尿培養陰性。溶血檢查及陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)流式監測未見異常；抗中性粒細胞抗體陰性。血尿定位：考慮為腎小球性血尿并發急慢性泌尿系統感染。24 h尿蛋白5.19 g·24 h-1，24 h尿微量白蛋白3 563.60 mg·24 h-1；尿微量蛋白5項：IgG 600.98 mg·24 h-1，LAM輕鏈130.16 mg·24 h-1，KAP輕鏈 178.48 mg·24 h-1。肝膽脾胰多排CT平掃加三期增強掃描顯示：肝硬化，脾大，少量腹水，門靜脈高壓伴側支循環開放并與左腎靜脈相通(圖1)。腎臟多排CT平掃加三期增強掃描顯示：右腎上部見類圓形略低密度影，大小為3.0 cm×2.2 cm，CT值約為30 HU，邊界尚清，增強掃描呈低強化；右腎內另見類圓形低密度影，直徑約1.0 cm，界清，未見強化(圖2)。臟器聲學造影：右腎上部背側低-無回聲結節，造影考慮復雜囊腫可能性大。PET/CT報告：①肝硬化，肝臟代謝密度不均勻增高，肝實質內未見局限異常高代謝灶；②右腎上部團塊，代謝不高，考慮腎囊腫。

1.5 診斷和治療經過 患者入院后診斷為肝硬化失代償期和右腎囊腫。患者肝硬化原因不詳，考慮如下：①乙型肝炎病毒感染。患者有乙型肝炎家族史，30余年前明確診斷為乙型肝炎，此次入院檢查示乙型肝炎表面抗體(+)、乙肝核心抗體(+)，肝硬化可能為乙型肝炎所致，但病情進展過程中機體自行清除病毒。②非酒精性脂肪肝。患者肥胖，BMI高，不除外非酒精性脂肪肝所致。③肝豆狀核變性。患者無家族史，銅藍蛋白略低，血清銅、24 h尿銅正常，角膜色素環(K-F環)陰性，不支持本病。④藥物及酒精。患者無特殊藥物服用史及長期大量飲酒史，故除外本病。患者肝硬化原因不詳，入院時即存在肝功能衰竭，凝血功能極差，肝穿刺風險大，故不適合病理學診斷。出現一過性肉眼血尿，入院后給予改善肝功能、改善凝血和對癥支持治療后，患者病情一直無好轉，凝血功能無改善，肝功能衰竭未得到糾正。患者預后差，向其交代肝移植，于入院后第43天行同種異體原位肝移植術。術后肝臟病理檢查結果：匯管區周圍彌漫性肝纖維化，肝細胞島不規則，纖維間隔內見膽管增生，局部成錯構瘤樣改變，考慮為CHF所致。免疫組織化學：HbcAg(-)，HbsAg(-)，CK7(膽管+)。特殊染色：Masson(+)，網染(+)。見圖3(封三)。病理診斷：CHF。患者移植術后1個月復查肝功能、腎功能、血常規和凝血常規均正常。目前患者術后1年，恢復較好。

A: Non-contrast phase; B: Arterial phase; C: Portal venous phase;D: Equilibrium phase.圖1 CHF患者肝膽脾胰多排CT平掃加三期增強掃描圖像Fig.1 Images of multi-slice CT scan and triple-phase contrast-enhanced scan of hepatobiliary, spleen and pancreas of CHF patient

The arrow showed a slightly low-density shadow on the upper part of the right kidney. A: Non-contrast phase;B: Arterial phase; C: Portal venous phase;D: Equilibrium phase.
圖2 CHF患者腎臟多排CT平掃加三期增強掃描圖像
Fig.2 Images of multi-slice CT scan and triple-phase contrast-enhanced scan of kidney of CHF patient

2 討 論

1961年KERR等[2]首次報道了CHF病例。CHF為一種罕見的遺傳性先天性畸形，以門管區結締組織增生和小膽管增生為特征，病程后期會導致門靜脈高壓癥，50%患者因消化道出血死亡。CHF現病因未明，常累積多器官系統，常因伴隨其他疾病而臨床表現多樣化，導致臨床確診困難。CHF發病率極低，有文獻報道大約為1/40 000～1/20 000[3]。CHF根據臨床表現分為門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型[4]。吳欣等[5]觀察了75例CHF患者， 其中51%為門靜脈高壓型，5%為膽管炎型，40%為門靜脈高壓和膽管炎混合型，其余3%為隱匿型。在我國，CHF以門靜脈高壓型為主,與國外報道類型一致，表現為上消化道出血、腹水、脾腫大和食管胃底靜脈曲張等相關并發癥，膽管炎型臨床少見[3]。

國外有文獻[6]報道：64%的CHF患者并發常染色體隱性遺傳的多囊肝腎疾病(ARPKD)，25.6%的患者并發Caroli病，僅有9.5%的CHF患者為單發的CHF。目前研究[7-8]認為：CHF、ARPKD和先天性肝內膽管囊狀擴張癥(Caroli病)均與PKHD1基因突變有關，該基因突變可致膽管細胞的纖維環蛋白(FPC)功能缺陷，導致膽管板發育畸形。一項包括51例成人和60例兒童CHF患者的研究[9]報道：兒童期確診CHF者肝脾腫大更明顯，腎囊腫和肝囊腫相對少見，而成年期確診肝腎囊腫更多見。存在腎臟受累者常死于腎功能不全，JANOWSKI等[1]報道嬰幼兒更容易發生腎臟損害。年紀較大的CHF患者常見的肝外表現為多囊腎[3，10]。

多數CHF患者肝功能較好，影像學檢查多顯示門靜脈高壓、膽管異常和腎臟病變等，臨床上極易被漏診或誤診為肝硬化。肝穿刺活檢為診斷CHF的金標準，但很多患者因門靜脈高壓反復消化道出血入院，肝穿刺活檢風險高或已失去活檢的機會，故造成診斷困難。CHF特征性的病理特點為：①肝小葉完整的情況下匯管區極度纖維化；②纖維間隔內可見膽管板發育畸形；③肝細胞板排列大致正常[11]。

針對CHF患者尚無特殊治療可以停止或逆轉肝纖維化的進程，臨床上治療主要針對并發癥。對于門靜脈高壓引起的消化道出血，可采用藥物及內鏡下套扎或注射硬化劑止血治療[12]；對于反復膽管炎發作的患者可采用內鏡下逆行胰膽管造影術行膽汁引流。目前能夠治愈CHF的唯一方法是肝移植。對于保守治療無效的難治性門靜脈高壓癥或復發性膽管炎患者，肝移植效果非常好[7]。盡管肝移植是一種治療選擇，但肝移植對與該病相關的多囊腎長期腎功能影響尚不清楚。CHF患者因門靜脈高壓和腹水導致腎臟血流改變導致腎功能不全與其他慢性肝衰竭比更常見。此外CHF患者對肝移植術后具有腎臟毒性的免疫抑制劑更敏感，可能會加速腎功能不全的發展[13-14]，若同時存在肝腎損傷，可行肝腎聯合移植，預后良好[15-17]。

本例患者在外院未明確診斷，被誤診為“乙型肝炎后肝硬化”。該患有乙型肝炎家族史，自述多年前乙型肝炎病原學陽性，5年前診斷肝硬化時HBsAg及HBVDNA陰性，當時醫生推測肝硬化可能為乙型肝炎所致，但病情進展過程中機體自行清除病毒。患者在本院行乙型肝炎病原學檢測，乙型肝炎表面抗體和核心抗體陽性，乙型肝炎病毒定量<50 IU·mL-1，考慮既往感染過乙型肝炎已經清除并且產生保護性抗體。該患誤診的原因可能是臨床醫生認識不足，未意識到病例的特殊性，亦可能是外院的檢驗結果存在誤差從而導致誤診。該患最終通過肝穿刺活檢確診，并行肝移植術，術后恢復較好。

經驗和教訓：本例患者的特點為青年男性，病程長，以門靜脈高壓為突出表現，肝功能輕度改變并存在右腎復雜囊腫。因此對于臨床醫生，要提高自己的分析和辨別能力，提高臨床思維能力，加強對CHF的認知，對于不明原因的門靜脈高壓，尤其是肝功能改變不明顯，存在多囊腎或腎囊腫的病例，要考慮CHF的可能，并應在病情允許階段盡早完善肝穿刺活檢確診。對于降門脈壓力包括內科保守治療、經頸靜脈門體分流(TIPS)及脾切聯合斷流術控制不佳的CHF患者，應盡早行肝移植術，預后較好。