急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入術術后無復流相關因素的研究

萬尊慧，王珍霞，張 城，張筱彤，陳 宇

(1.吉林大學中日聯誼醫院心血管內科，吉林 長春 130000；2.長春市中心醫院，吉林 長春 130000)

急性心肌梗死(AMI，簡稱心梗)后行經皮冠狀動脈介入術(PCI)是血運重建的首選治療方案。通過PCI可使患者的梗死相關動脈(IRA)恢復正常血流，大部分患者的心肌得到有效的灌注，但仍有部分患者即使開通了IRA，但心肌仍無法獲得正常的血流灌注，從而出現無復流的現象。其可導致心肌徹底壞死、梗死范圍增大、心室擴張和重構，導致心衰和惡性心律失常等并發癥，嚴重影響患者的預后[1]。因此，AMI患者PCI術后心肌是否得到有效的灌注是PCI成功的首要問題，本文對無復流現象的相關問題進行以下綜述。

1 概念及目前的現狀

無復流(NR)現象是指急診PCI術后機械性梗阻已經消除，血管腔達到再通，無顯著殘余狹窄或夾層，仍然存在前向血流障礙(TIMI血流≤2級)，心肌不能得到充分有效的灌注。AMI起病急，死亡率高，盡早在治療時間窗內開通IRA，實現冠脈再通是治療的關鍵，PCI是目前公認的的最佳治療手段，但是約有10%～30%的AMI患者在PCI術后發生NR。NR是AMI遠期心血管不良事件發生的獨立預測因素，其死亡率是正常血流組術后的10倍，需要引起重視[2]。

2 發生的機制

無復流現象的機制尚未闡明，目前多認為是心肌再灌注所致多種因素共同作用的結果，可以歸納為以下幾個方面。

2.1內皮細胞的損傷：心肌缺血導致內皮細胞水腫，微循環管腔變窄，內皮素(ET)表達明顯增加，加重微血管痙攣，導致無復流現象的發生[3]。此外內皮細胞損傷導致黏附分子表達增多，使細胞之間黏附增多，造成心肌微循環的堵塞，加重缺血缺氧。

2.2微循環的病變：斑塊碎片及微小的血栓脫落造成微血管遠端栓塞，進一步觸發級聯反應導致微循環內血栓的形成，此外，破碎的斑塊會產生血栓素A2等縮血管物質，導致微血管痙攣，加重微循環的栓塞。PCI術后對血栓負荷重的患者行血栓抽吸可明顯降低無復流的發生率，考慮遠端栓塞是NR發生的主要機制[4]。

2.3再灌注的損傷：心肌缺血再灌注后可導致血管內皮細胞的損傷，考慮與氧自由基產生過多、細胞內鈣超載、線粒體的功能障礙、炎性反應的發生等因素相關，多種機制協同作用，導致心肌細胞的損傷或凋亡，加重心肌細胞的水腫，導致NR的發生。

2.4炎性反應：心肌缺血再灌注時，大量炎性細胞被激活，導致白細胞等聚集在受損的血管內，從而造成微循環堵塞。研究發現，心梗無復流患者白細胞比例、C-反應蛋白顯著高于PCI后血流正常的患者，中性粒細胞與淋巴細胞的比值是PCI后出現NR的獨立預測因子[5]。此外氧自由基加重炎性反應對無復流現象的發生也起了重要的作用。

2.5心肌細胞的水腫：心肌細胞腫脹和基質水腫壓迫毛細血管，影響心肌灌注，導致無復流現象的發生。利用甘露醇和地塞米松可減輕無復流現象的發生，提示這一機制也參與了無復流的發生。研究發現，增加血漿的滲透壓，對無復流現象的防治效果欠佳，考慮心肌細胞水腫所致機械性壓迫并非主要原因。

2.6神經因素：AMI時交感神經興奮，引起α受體介導的血管收縮、局部血管緊張素Ⅱ受體增加，可導致或加重無復流現象。研究發現，烏拉地爾阻斷α腎上腺素能神經可以降低心外膜血管的收縮，可改善冠脈微循環。

2.7個體易感性：遺傳因素[6]、后天獲得性因素導致微血管的病變可導致無復流的發生。合并糖尿病及高膽固醇血癥的患者易發生無復流，其可能的機制為二者均可引起炎性反應，導致微血管的損傷[7]。

2.8影響無復流發生的臨床因素：研究發現，高齡、長期吸煙史、糖尿病病史、STIMI、心源性休克、發病至IRA開通的時間、術前TIMI的分級、病變的長度、血栓負荷程度、使用主動脈球囊反搏術(IABP)均與PCI術后無復流的發生密切相關。其中，發病至冠脈再通的時間是無復流發生的最強預測因子[8]，時間越短，NR發生率越低。入院時低血壓、病變長度>20 mm、側支循環0～1級、血栓負荷評分>4分和使用IABP是發生NR的獨立危險因素[9]。此外，置入支架數目、PCI術中球囊擴張的次數、最大擴張壓力都可能與NR相關。

3 診斷的方法

3.1冠脈造影：冠脈造影是診斷NR的主要手段，其可以通過觀察冠脈內的血流情況，直接或間接反映心肌是否得到有效灌注。評估方法包括：TIMI血流分級、校正的TIMI計楨法(CTFC)、TIMI心肌灌注分級(TMPG)、心肌呈色分級(MBG)等。目前最常用的是TIMI血流分級，IRA開通后遠端TIMI分級≤2級可診斷無復流，但部分患者即使TIMI分級達到3級仍存在無復流現象，但TIMI血流分級對判斷遠端微循環是否得到有效灌注仍存在局限性。校正的TIMI計楨法(CTFC)分析時，無復流現象常常呈現為血管末梢出現“胡須征”。相較于傳統的TIMI血流分級，CTFC可以更好地通過冠脈微循環的水平評估是否出現無復流現象。TMPG分級是根據造影劑進入微循環的強度及清除速度劃分為4級，在PCI后TIMI分級≥3級的患者中TMPG分級0～1級也被定義為無復流，但其仍具有一定的主觀性。MBG是指向冠狀動脈注射對比劑后，可以通過研究造影劑在心肌組織中的分布、心肌染色的顏色深度以及對比劑的清除程度判斷心肌是否得到有效的灌注，MBG可劃分為3級，級別≤1時診斷為無復流。與經典的TIMI血流分級相比，MBG診斷的敏感性及特異性大大提高，研究表明，TIMI 3級的患者，MBG分級≤1也定義為無復流。

3.2心電圖及生化標志物：AMI再灌注后，ST段回落延遲或下降后又抬高，有助于無復流的診斷。ST段回落<50%更易發生NR[10]。研究表明，MBG分級為2～3級或TIMI分級為3級的患者中約1/3沒有ST段的回落，因此可聯合MBG對無復流進行評估。生化標志物包括肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白，它們再通1 h的值與基礎值的比值增高及峰值延遲出現可能出現NR。

3.3心肌聲學造影(MCE)：MCE是指將造影劑經聲學處理后注入冠狀動脈，從而對微循環的灌注情況進行評估。微氣泡經周圍循環進入冠脈血管床，通過其產生的超聲回聲增強效應，顯示灌注的心肌[11]。MCE檢測時，通過觀察病變血管有無血流灌注或聲學造影劑微泡是否在心肌內異常停留來判斷是否出現無復流。研究表明，MCE通過超聲進行檢測，不能完整觀察到整個心肌(如左室外側壁)，因此其在NR的診斷的使用中存在局限性。

3.4核素心肌灌注顯像(RMPI)：因正常心肌細胞能選擇性攝取某些放射性顯像劑，而壞死心肌因無法正常攝取顯像劑而呈現缺損現象。RMPI通過利用心肌的該特性，因在心肌內的顯像劑的量與心肌局部血流量呈現正相關，因此能很好地反映心肌是否得到有效灌注。

3.5心肌核磁共振(CMR)：CMR用來評價冠脈微循環、左室射血分數等，且其診斷的準確率也明顯高于其他方法。CMR通過注入造影劑后，梗死后損傷的局部心肌組織間隙出現造影劑滯留，導致無復流的區域因高密度的造影劑聚集呈現白色，從而直接分辨出無復流的區域[12]。

3.6冠脈多普勒血流導絲：通過采用冠脈多普勒血流導絲，進行血管內超聲檢查，測定平均及時相性冠脈血流速度和冠脈血流儲備(CFR)指數。當收縮期早期出現逆向血流、順向血流速度下降及舒張期血流速度迅速下降均與無復流現象密切相關，其中收縮期逆血流有更高的敏感性和特異性。應用血管擴張藥物激發冠脈反應性充血，評估CFR指數(極量血流/基礎血流)，若CFR指數下降，提示無復流現象的發生。研究發現，與冠脈造影相比，冠脈內導絲測定能更好地反映無復流的發生[13]。

3.7其他：如心肌閃爍掃描術、光學相關斷層顯影等也輔助無復流的診斷。采用多種方法綜合判斷可使心肌灌注評價的準確性大大提高。

4 臨床治療

4.1藥物治療

4.1.1血管擴張劑：包括硝酸甘油、硝普鈉、腺苷、非二氫砒啶類鈣離子拮抗劑、尼可地爾等。

硝普鈉可在細胞外代謝產生一氧化氮(NO)，其可直接舒張阻力血管、抗炎及抑制血小板的聚集改善微循環，降低無復流的發生。其半衰期短，對血壓影響小，相對安全。研究表明，冠脈內給予硝普鈉后可改善TIMI血流分級，對治療無復流發揮有效作用[14]。冠脈內注射硝普鈉聯合替羅非班相比單用替羅非班，在改善心肌灌注和縮小梗死面積方面的效果更顯著。

尼可地爾是ATP敏感的鉀通道開放劑，可激活鉀通道的開放，抑制中性粒細胞的活化減輕炎性反應、減輕心肌損傷程度，可使心肌微循環得到改善。研究表明，尼可地爾可顯著改善微循環，降低心肌再灌注的損傷[15]，術后給予尼可地爾可顯著降低再灌注損傷的發生率[16]，并能減少MACE的發生。

腺苷通過抗血小板的激活、降低中性粒細胞的聚集，減低鈣超載及氧自由基的形成，可舒張血管，改善冠脈血流。研究表明，于冠脈注入腺苷，能明顯改善微循環，使心肌得到有效灌注[17]。其雖可改善冠脈造影的血流分級，但對減少MACE的發生無確切有利證據[18]。因此，是否需要預防性地使用腺苷仍存在爭議。

鈣通道阻滯劑可通過內皮細胞介導血管舒張，還可以選擇性阻斷鈣通道受體，防止鈣內流，減輕心肌細胞內鈣超載，可以降低心率，常用的有維拉帕米和地爾硫卓。Abdelaziz[19]研究發現，冠脈內注射維拉帕米與硝普鈉相比，前者可明顯改善微循環、有利于心肌灌注和心功能的恢復。地爾硫卓也可明顯增加冠脈血流，減少TIMI血流分級及MACE的發生，但二者是否對左室射血分數的改善起到積極作用仍存在爭議[20]。

山莨菪堿是M膽堿能受體拮抗劑，其可以調節自主神經間的平衡；緩解微循環的痙攣、減少血栓的形成，保證冠脈灌注壓；預防細胞內鈣超載導致的再灌注心律失常，減少脂質過氧化，降低缺血再灌注心肌腫脹，抑制心肌細胞凋亡。研究表明，其可改善AMI患者PCI術后血流分級且提高左室射血分數[21]，且劑量與效果呈正相關[22]。

4.1.2GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑-替羅非班：替羅非班能抑制血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體，阻斷血栓形成的最終通路，起到強大的抗血栓作用；抑制血小板激活過程中釋放的炎性介質，改善炎性反應；增強NO的活性，改善內皮細胞的功能。其抑制血小板的效果與劑量相平行，停藥后血小板可迅速恢復到基線水平，故不會增加出血時間的發生率。因其發揮作用為劑量依賴型，因此冠脈內直接應用可明顯改善TIMI血流分級和左室功能[23]。在冠脈內注射替羅非班，同時聯合血栓抽吸技術可進一步提高治療成功率，這也是目前唯一公認并推薦的能降低NR的最有效的治療方法[24]。

4.1.3他汀類藥物：他汀類藥物具有調節血脂、抑制血小板黏附、防止血栓形成及調節內皮細胞功能等多重作用。研究發現，術前給予他汀類降脂藥物的治療，PCI術后，患者的炎癥指標的水平、心肌損傷標志物、無復流的發生率均顯著低于未服用他汀類降脂藥物治療的患者[25]。

4.1.4其他：前列腺素E1也可通過抗血小板聚集、抗炎、緩解血管痙攣，降低無復流的發生[26]。靜脈應用環孢霉素、腦鈉肽等也可減少改善心肌灌注。除此之外，中藥也可通過抗炎、清除氧自由基、抗血小板聚集、改善內皮細胞的功能，從而改善微循環[27]。

4.2非藥物治療

4.2.1血栓抽吸:在PCI過程中，容易因血栓脫落，栓子阻塞遠端微血管，導致微循環障礙。血栓抽吸裝置能將栓子等移出血管外，有效防止遠端血管床的阻塞。研究表明，PCI術中行血栓抽吸患者與單純行PCI的患者相比，前者療效顯著[28]。但有研究發現，PCI聯合血栓抽吸與單純行PCI術后的全因死亡率、再梗死的風險等相比無統計學意義[29]。這些結果表明，急診PCI無需常規進行血栓抽吸，但對血栓負荷重者選擇性應用可改善PCI術后的TIMI血流。

4.2.2遠端保護：遠端保護定義為在PCI的操作過程中，在梗死相關動脈的遠端存放一個額外的機械性保護裝置，以防止操作過程中不可避免的栓子栓塞遠端小血管，防止遠端微循環的栓塞。研究發現，遠端保護裝置與單純的PCI相比，可明顯改善AMI患者的血流分級，改善心功能[30]。Brennan等研究發現，AMI患者同時應用遠端保護裝置，雖然術后的血流灌注改善，但其主要心血管不良事件無明顯改善[31]。因此遠端保護裝置對遠期預后的利弊仍存在爭議。

4.2.3缺血預適應及后適應：研究表明，缺血預適應是指多次短暫的心肌缺血后再迅速灌注可以激活內在的保護裝置，不產生累積性的心肌損傷。缺血預適應能夠降低梗死面積，改善微循環，從而降低無復流現象[32]。缺血后適應是指在心肌長期缺血后的再灌注早期，通過反復短暫的缺血，期待發揮與缺血預適應相同的效果。但相關研究表明，缺血后適應并不能減少心梗患者心肌梗死的面積[33]。

5 小結及展望

PCI為目前AMI治療的首選治療措施，但手術過程中出現NR可嚴重影響治療效果。因此明確NR的發病機制，早期識別和預防，及時治療，才能減少無復流現象的發生，改善患者預后。但因其發生機制較為復雜，且目前的藥物治療的側重方面也有所不同，很難確定一種藥物適用于所有的患者，非藥物治療的措施效果也欠佳。因此，NR需要個體化的治療，多種藥物合用可能取得更理想的效果。目前傾向于冠脈內使用替羅非班和血栓抽吸等聯合治療方案，但仍需要研究出更有效的治療手段，降低NR的發生，從而改善患者的預后。