人工智能對肝癌患者預后預測的研究進展

史 斌，王建立

解放軍總醫院第三醫學中心 器官移植科，災害救援醫學北京市重點實驗室，北京 100039

肝 細胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤，據統計每年新發肝癌病例約37萬，病死率約88%，已成為我國第2位惡性腫瘤致死原因，嚴重影響人們的身體健康[1-2]。外科手術如肝移植仍然是治療早期肝癌的最有效方法，中晚期肝癌一般采取經肝動脈化療栓塞術(transhepatic arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)、靶向治療、免疫治療[3-4]。如何評估治療效果，提高預測預后水平，改善患者生活質量，延長患者生命周期是亟待解決的重大問題。

人工智能由早期的邏輯推理、中期的專家系統，發展至今天的機器學習。隨著計算機處理和存儲功能越來越強大，研究人員開發了機器學習技術以模仿人腦學習的方式。第一個機器學習人工智能依靠人類專家來標記系統訓練的數據(如診斷)和識別重要特征(如發現)，機器學習對數據的特征進行加權。隨著計算能力的不斷提高，研究者開始發展深度學習技術，即人們給訓練數據貼標簽，直接從數據中學習特征和權重。機器學習的目標與傳統的統計分析一樣，即做出如關于新療法功效的預測、識別模式(如出于健康決策的目的)[5-6]。機器學習的方法與傳統統計方法非常相似，包括摘要統計、數據圖、正態分布模型和回歸方法。但機器學習方法對臨床數據分析非常方便，主要體現在：1)可以處理大量而且復雜的數據；2)比傳統的統計方法更靈活；3)提供給用戶便捷式的菜單說明，并且沒有很多語法。其局限性：機器學習方法并不總是符合科學標準，并且必須謹慎對待來自機器學習結果的未來數據的預測。生存預測包括分析大量的臨床數據，從這些數據中建立模型并驗證，從而預測出患者的生存狀態[7-8]。HCC預后的鑒定非常重要，因為它可以為患者提供準確的預后預測和更好的治療體驗[9]?，F將人工智能對肝癌手術切除、肝動脈化療栓塞、射頻消融、肝移植、靶向治療、放射治療、綜合治療等預后預測的研究進展進行綜述。

1 部分肝切除術

1995年Hamamoto等[10]開展機器學習對HCC部分肝切除術后的預測研究，從而確定機器學習對預測的價值。隨后研究人員在HCC部分肝切除術后患者生活質量、無瘤生存時間和總生存時間方面做了大量研究，結果顯示機器學習能夠準確地進行預后預測，優于傳統的分析方法[11-22]。

研究發現，機器學習聯合影像學、病理學可以對HCC部分肝切除術后進行有效評估和精準預測。Ji等[23]基于機器學習的增強CT檢查結果可以準確預測HCC患者部分肝切除術后的復發情況。Qiu等[24]評估CpG甲基化在預測早期肝癌患者復發中的有效性，采用機器學習算法選擇重要的CpG指標，結果表明CpG甲基化是非常好的預測標志物。Cucchetti等[25]基于HCC核分級和微血管浸潤數據，采用人工神經網絡建立預測模型，結果顯示與傳統的線性模型相比，人工神經網絡根據術前變量更準確地識別HCC核分級和微血管浸潤，為臨床提供治療依據。另外，Lei等[26]運用機器學習準確預測HCC切除術后急性腎損傷。年齡、膽固醇水平、腫瘤大小，手術時間和血小板是影響術后急性腎損傷的主要因素。

2 肝動脈化療栓塞術

深度學習(deep learning，DL)是機器學習發展的一個新方向，正在影響人類生活的各個領域，并逐漸成為日常使用的工具。DL的強大之處在于它可以模仿人腦神經元的活動。因此，它像人腦一樣，可以學習和識別數字模式的圖像。Liu等[27]基于深度學習的增強超聲檢查方法學習準確預測HCC患者經TACE后的治療效果。Abajian等[28-29]運用機器學習人工智能預測HCC經TACE治療后的效果，結果顯示深度學習可以很好地預測治療效果。Peng等[30]利用卷積神經網絡通過CT成像有效預測HCC經TACE后的治療反應。因此，深度學習模型可以很好地預測TACE治療的反應，為臨床醫生更加高效地選擇手術病例提供依據。

研究發現，樸素貝葉斯算法可以有效提高HCC患者經TACE治療后生存期預測準確性[31]。Ingrisch等[32]研究發現隨機森林是一種用于預測整體生存簡單而有效的方法。M?hringer-Kunz等[33]運用神經網絡能有效預測HCC患者經TACE治療后的生存情況。Zhong等[34]基于白蛋白-膽紅素和Child-Pugh評分系統建立人工神經網絡模型，該模型在評估療效方面表現出良好的特性。Morshid等[35]采用機器學習算法比較分析HCC經肝動脈化療栓塞前的CT圖像特征和臨床因素，使用巴塞羅那森林肝癌(BCLC)分期結合定量圖像特征與單獨使用BCLC分期的隨機森林分類器來預測對TACE的反應。結果顯示結合使用BCLC分期和定量圖像特征，模型的預測準確率為74.2%，而單獨使用BCLC分期則為62.9%。

3 射頻消融術

經皮射頻消融術是一種微創技術，通過加熱破壞腫瘤細胞，由于腫瘤消融不完全導致HCC復發的可能性使得介入治療后必須定期隨訪觀察。Divya和Radha[36]采用機器學習方法對HCC和非HCC患者進行有效分類，其在準確性、特異性、敏感度方面均具有良好的性能。Wu等[37]采用人工神經網絡評估HCC患者射頻消融后無病生存情況，取得滿意的效果。Marvasti等[38]對來自CT采集的RFA消融區域進行了半自動分割以支持視覺檢查，采用一種交互式繪制方法進行定量和定性分析，結果表明視覺反饋和交互性繪制方法非常適合臨床工作。Liang等[39]利用機器學習算法對經RFA治療的HCC患者建立復發預測模型，結果顯示該模型平均敏感度、特異性、準確性、陽性預測值、陰性預測值和ROC曲線下面積分別為67%、86%、82%、69%、90%和0.69。支持向量機模型可以預測高危復發的患者，對其進行密切隨訪。

4 肝移植術

肝移植術是HCC最有效的治療方法。研究表明，采用神經網絡可以對HCC患者進行有效術前評估[40]。Rodriguez-Luna等[41]運用人工神經網絡結合了微衛星突變/缺失的基因分型可以準確預測HCC肝移植術后腫瘤復發。Zhang等[42]運用多層感知器神經網絡預測HCC受者術后1年、2年和5年的死亡風險，結果表明移植后的預測是一個多維的、非線性的變化過程，多層感知器可以在預測HCC患者移植后死亡風險方面達到很高的準確性。Marsh等[43]基于敏感變量構建人工神經網絡將患者分為三種類型：1)不會復發且不需要輔助治療；2)會復發需要術后化療；3)有可能會復發且可以通過輔助化療預防復發。之后該研究團隊利用人工網絡模型和經典pTNM病理學分類系統選擇最合適的移植對象，最大程度地減少因術后復發而造成的供體器官損失[44]。

5 靶向治療、放射治療

Yang等[45]基于基因表達譜采用支持向量機對HCC靶向藥物進行分類，識別敏感基因，預測治療有效性，進行生物學驗證。使用支持向量機預測幾種HCC敏感抑制劑，如格爾德霉素、阿維斯霉素(HSP90抑制劑)和多柔比星(化學治療藥物)。

HCC精確放療后乙型肝炎病毒(HBV)再激活的原因仍然不是很清楚。國內學者圍繞此問題做了一些研究工作發現BP神經網絡、遺傳算法、SVM、近鄰成分分析均可以很好地對HBV再激活進行分類預測[46-49]。

6 綜合治療

機器學習在肝癌綜合治療方面表現出很好的優勢。羅保平等[50]將人工神經網絡應用于晚期HCC的治療，設計切實有效的治療方案，最大化使患者獲益。Vitale等[51]探討ITA.LI.CA預后變量(腫瘤分期、臨床表現、Child-Pugh評分和甲胎蛋白)與HCC患者的治療選擇和生存結果之間的關系，收集4 867例接受6種主要治療策略(肝移植、肝切除、射頻消融、肝動脈栓塞、索拉非尼和支持治療)的HCC患者，使用機器學習方法并計算治療權重的逆概率。開發一個逆概率加權法多變量生存模型，包括ITA.LI.CA的預后變量、治療時間和治療策略。結果顯示，該多元模型可以預測每種治療方法的中位生存期。

7 其他

將預后變量與治療選擇聯系起來最好的方法是分析大量HCC患者的臨床數據，以治療選擇為主要終點，確定基本治療方案，建立以數據為基礎的HCC治療時間表。Yau等[52]應用基于分類和回歸法，將主要治療決策規則與香港HCC分期聯系起來，結果顯示該方法更積極有效。Dvorchik等[53]回顧性分析HCC最常用的預后模型與統計方法，大致分為四類：生存分析、人工神經網絡、方差分析和聚類分析。生存方法(如Cox比例風險模型)通常用于評估患者生存或癌癥復發的危險因素，人工神經網絡(如反向傳播網絡)可用于HCC復發的預測，方差分析和聚類分析是微陣列技術中最常用的統計工具，微陣列技術又是研究人員最受歡迎的工具之一。

8 小結與展望

綜上所述，人工智能在肝癌治療領域表現出強有力的優勢和性能，逐漸成為臨床醫學的主流。電腦與人腦最大的區別在于它永不疲倦，永遠可以高效的運轉和計算。人工智能的預后預測不是目的，真正的目的是通過不同的預測采取不同的治療方法來改善患者的預后，高風險的有血清學提示而無影像學證實的HCC應積極進行化療或靶向治療，高風險的有影像學證實的HCC應積極進行TACE治療或射頻消融治療或行肝移植術。低風險的HCC可定期隨訪觀察。人工智能在預后預測評估準確性方面遠遠超過傳統方法。隨著機器學習、大數據和互聯網的不斷發展，人工智能正在改變臨床醫生的思維方式，完善診斷流程，優化治療方案，精準預后評估，從而改善治療效果，更好地造福于廣大肝癌患者。