核苷類似物治療貓傳染性腹膜炎（FIP）研究進展

劉相洋，賈彥軍，張榮華

（武漢市聯合動物醫院連鎖機構 430050）

貓感染FIPV 具有復雜的發病機制， 這也是其他冠狀病毒所共有的特征[2]。 自半世紀前發現該病毒以來，它已經成為研究最多的貓傳染病之一[1][3][4]。 2003 年，SARS 等相關病毒的爆發，掀起了研究冠狀病毒的熱潮[5]。 KIM 等人率先研究發現，3C 樣蛋白酶抑制劑（GC376）治療實驗感染FIPV 的患貓效果非常顯著[6]。隨后，Pedersen 等人研究發現，GC376 治療自然感染FIPV 貓的效果不甚理想： 對20 只自然感染FIPV 的貓經過12 周的治療，僅6 只患貓康復且一年內未見復發。 但是該實驗首次證明了GC376 治療自然感染FIPV 的潛力和價值[7]。 2016 年，Warren 等研究發現，GS-5734 對治療實驗感染埃博拉病毒的恒河猴有效[8]。 Sheaham 等人研究發現，GS-5734 作為GS-441524 的氨基磷酸酯母核，可明顯抑制多種RNA 病毒的復制，其中包括中東呼吸綜合征病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、拉沙熱病毒、胡寧病毒等[9]。 GS-441524 通過細胞激酶的作用，活化為核苷一磷酸和具有生物活性的三磷酸代謝物（NTP）[10]。 病毒RNA 在復制過程中需要天然核苷三磷酸的參與， 具有生物活性的NTP 可競爭性替代病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶底物和RNA 鏈終止子，從而抑制病毒的復制[9]。

Pedersen 等人通過幾種感染人和其他動物的RNA 病毒研究發現，GS-441524 可能對治療FIP 有效。 其研究發現，GS-441524 濃度高達100μm 時， 未發現對貓細胞產生毒副作用；濃度低至1μm 時，可有效抑制培養的CRFK 細胞和自然感染的貓腹膜巨噬細胞中的FIPV 的復制。通過研究確立GS-441524 在貓體內的藥代動力學， 并確定能有效維持24h 的血藥濃度的使用劑量。 通過對感染FIPV 的10 只患貓研究性治療發現， 以2～5 mg/kg/24h，皮下或肌肉注射，經過短達兩周的治療，10 只患貓均迅速康復，且未見明顯毒副反應[12]。目前該藥物仍處于試驗階段，研究尚不夠成熟，不建議推廣到臨床治療FIP。

綜上所述，GC376 治療實驗感染FIPV 的患貓效果非常顯著， 但是治療自然感染FIPV 貓的效果不甚理想；GS-5734 作為GS-441524 的氨基磷酸酯母核， 可明顯抑制多種RNA 病毒的復制，但是治療FIP 效果明顯弱于GS-441524；皮下或肌肉以2～5 mg/kg/24h 的劑量注射GS-441524，FIPV 患貓的治愈效果非常顯著。 展望未來，相信GS-441524 可以為更多的FIPV 患貓帶來福音，也堅信會有更多更好的藥物研發上市，為FIP 的成功治療帶來曙光。