膽囊息肉形成相關風險因素的研究進展

劉力瑋 姚貴賓 白雪松 鄭亞民

膽囊息肉(gallbladder polyps,GBP)又稱為膽囊息肉樣病變(polypoid lesion of gallbladder,PLG)，是指膽囊壁向囊腔內呈息肉樣隆起的一類病變。分為腫瘤性息肉(分為良性和惡性，前者包括腺瘤以及其他較少見的良性間葉組織腫瘤如平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤等，后者包括腺癌以及其他癌)和非腫瘤性息肉(也稱良性病變，包括膽固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、膽囊腺肌增生癥以及少見的腺瘤樣增生、黃色肉芽腫等)，其中非腫瘤性息肉占絕大多數，腫瘤性息肉占少數但患病率及癌變率均呈上升趨勢。且膽囊的惡性腫瘤預后極差，放、化療效果不佳。因此，早期發現和手術可明顯延長患者生存時間及生活質量，故膽囊息肉樣病變近年來越來越受到重視，并逐漸成為世界性公共衛生問題，對其風險因素的相關研究顯得尤為重要，希望為膽囊息肉的早期預防、及時制定隨診計劃以及干預措施提供相應的依據。

一、膽囊息肉發生率的增長與區域特點及種族差異

1.發生率的增長：國際上《2017年歐洲多協會聯合指南：膽囊息肉管理和隨訪》提出膽囊息肉的發生率為0.3%～9.5%[1]。我國GBP的發生率較高并有逐漸上升的趨勢。吳婉清等[2]對2006年廣州市部分健康體檢人群檢查發現膽囊息肉發生率為2.68%。王磊等[3]對北京博愛醫院體檢中心在2007年1月～2012年6月期間12013人研究發現膽囊息肉的發生率為6.9%。鄭普生等[4]對廣東某高校職工體檢發現2013～2015年連續3年膽囊息肉發生率分別為12.31%、13.01%、14.17%。膽囊息肉發生率的增長可能與經濟的發展、體檢人數的增加、生活方式的改變有一定關系。

2.區域特點：膽囊息肉的風險因素多樣，但研究之間結論各異并且可能存在相應的區域特點。既往研究表明，亞洲和丹麥人口的GBP流行率較高，而德國和印度人口的流行率相對較低[5]。國內外關于膽囊息肉的形成風險因素研究主要源于東亞地區國家，包括中國、日本、韓國。最近的研究表明，東亞人群中的膽囊息肉與其形成風險因素的相關性最為明顯，在先前的研究中，東亞人群GBP患病率也高于西方國家[5～9]。并且西方國家對GBP的風險因素研究相對較少，可能與西方國家種族的人群分布、飲食習慣、代謝能力的不同區域特點以及發生率的高低有關。

3.種族差異：《2017年歐洲多學會聯合指南：膽囊息肉管理和隨訪》指出不同族群間的發生率差異有統計學意義，高風險群體如北印第安人和南美原住民，低風險群體如高加索北美人，印度人種中GBP的惡變率較高，東亞人群罹患膽囊癌風險同樣較高[1]。呂復君等[10]對于新疆地區膽囊息肉患病率調查發現膽囊息肉總發生率達5.8%，其中漢族人群的膽囊息肉患病率為7.1%，維吾爾族為3.5%，哈薩克族為5.6%，其他民族為7.0%。患病率在中國不同種族中差異有統計學意義。

為了解不同的區域特點以及種族差異對膽囊息肉發生率的高低是否存在影響，需要進一步對東亞地區GBP風險因素研究。

二、膽囊息肉風險因素的研究

1.年齡因素：目前很多研究發現膽囊息肉的發生與年齡有密切關系，多項研究結果發現隨著年齡的增加，膽囊息肉的發生率呈上升至頂峰后下降趨勢，頂峰多位于中年(40～60歲)[11～13]。呂復君等[10]分析可能與中年人工作壓力大、生活不規律、激素水平和免疫力處于變更期有關。而對于膽囊息肉患病率高峰期后逐漸降低的原因認為隨年齡增長超聲檢查發現膽囊結石患病率增加可能掩蓋了膽囊息肉的檢出。不過王磊等[3]、Lee等[8]、Xu等[11]研究表示年齡并非膽囊息肉風險因素。這種特殊現象可能與性別比例變化、女性閉經(雌激素對膽固醇代謝的影響)或某些膽囊息肉自發消散有關，具體機制還有待于進一步研究。

2.性別因素：目前大多數研究認為GBP多見于男性[2,3,7～11,14～22]。并且多數研究發現男性性別為膽囊息肉形成的獨立風險因素[8,9,12,17,19,20]。而也有研究提示，不同年齡段的男性膽囊息肉的患病率均高于女性[6,13,18,20]。當然也有研究得出不同結果，例如極高齡女性發生率高于男性[11]。這一現象出現的原因可能與雌激素水平有關，雌激素能促進脂質代謝，從而在一定程度上減少女性膽囊息肉的發生率。

3.血脂異常：血脂異常包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白減少。既往的研究表明雖然GBP患病率在不同時期因血脂異常而發生變化，但除了膽固醇外，高密度脂蛋白的降低和甘油三酯的升高是重要的危險因素[8,9]。然而在其他研究中存在爭議，血脂異常甚至不認為是GBP的危險因素[11,17,21]。研究表明，大多數GBP都是膽固醇息肉，膽汁或血液中膽固醇的直接沉積可能與膽固醇息肉的形成有關，血脂異常與GBP密切相關[7,9,12,18,21,23]。Lim等[7]研究發現總膽固醇在200～240mg/dl之間與GBP的形成無關，但在≥240mg/dl時成為一個重要的危險因素。也有研究對這一假說提出質疑，認為即使是總膽固醇≥240mg/dl也與GBP的形成無關[11,19]。此外，有研究表明，血清膽固醇水平受地區、收入狀況和時間等因素的影響[25]。因此，隨著生活質量的改善，膽固醇對GBP的影響可能會增加。隨著經濟的快速發展和生活方式的改變，脂肪飲食結構發生了變化，中國人口中高脂血癥和肥胖癥的比例不斷上升，并且仍然是公眾關注的一個主要問題。Lee等[8]還發現，越來越多的高脂血癥正在推動韓國人群中GBP流行率的變化。高脂血癥發生率在中國也逐年升高，針對性降脂治療可能減少膽囊息肉的發生率。因此，高脂血癥對GBP的影響值得特別關注。

4.BMI：依據2004年WHO提出亞洲成年人BMI正常范圍為18.5～24.9kg/cm2，BMI≥25kg/cm2為超重，BMI 25～29.9kg/cm2為肥胖前期，BMI≥30kg/cm2為肥胖[26]。高BMI被廣泛認為是GBP形成的一項風險因素[27,28]。然而，在中國許多以往的研究沒有發現這種相關性[9,11,24]。在Lin等[12]的研究中，BMI僅在單因素分析中與GBP呈正相關。Lee等[18]研究了內臟脂肪組織與GBP的關系，并提出內臟型肥胖更有意義，而非BMI。而研究對BMI的界限尚無定論，有研究認為BMI>28kg/cm2才與膽囊息肉形成有一定關系，還有研究認為BMI≥30kg/cm2更有意義，但樣本量較少，從而導致不同的研究結果。近年來，我國肥胖率的上升是一個重要的問題，人口比例的變化對GBP形成的流行病學數據有一定的影響。另一方面，肥胖人群血糖、血脂、血壓異常比例相對較高，這可能與膽囊息肉的形成有關。

5.血壓異常：血壓分為收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)，目前的研究發現，收縮壓和舒張壓的異常增高可能是膽囊息肉的影響因素，尤其是舒張壓增高與膽囊息肉的形成可能有一定關系，這與先前的研究結果是一致的[28]。但很少有研究解釋其原因，Xu等[11]曾將血壓與代謝綜合征的相關性作為膽囊疾病的病因，其分析稱高收縮壓和高舒張壓可能是膽管結石的危險因素，血壓與代謝因素之間存在關聯。但未闡明血壓與膽囊息肉形成的關系。在韓國最近的一項研究中，血壓升高僅在單因素分析中是膽囊息肉的風險因素，在多因素分析中則不是[17]。然而在中國、韓國其他多數研究中并沒有發現高血壓與膽囊息肉形成有關[8,17,19]。因此，國內外對血壓與膽囊息肉的研究較少，具體是收縮壓還是舒張壓的異常與膽囊息肉的形成有關，有待于進一步研究。

6.血糖異常:既往有研究表明葡萄糖耐量異常是形成膽囊息肉的風險因素，而糖尿病患者則沒有表現出類似的風險[6]。有研究者認為高血糖能抑制肝臟的膽汁分泌，擾亂膽囊收縮，產生膽囊結石。同樣，分析糖耐量異常者的高血糖也會導致膽囊運動障礙，這可能是導致膽囊息肉形成的一個因素。在接受治療的糖尿病患者可能表現出合理的血糖水平。受損的膽囊排空功能恢復，發展膽囊息肉的機會減少[6]。然而張保柱[29]則認為糖尿病是膽囊息肉的獨立風險因素，其分析稱糖尿病患者多合并高膽固醇血癥，很大程度上增加了膽囊息肉形成的發生率。但在中國、韓國最近的多數研究中，則認為血糖異常不是膽囊息肉的風險因素[8,9,11,21]。血糖因素與膽囊息肉的關系目前存在爭議。

7.乙肝病毒感染：既往研究結果顯示，我國是乙肝大國，慢性乙型肝炎病毒感染、肝硬化在臨床中很常見。多數研究認為乙肝病毒感染者或既往乙肝病毒感染史可增加膽囊息肉發生率[3,8,11,15,16,21,22]。王磊等[3]把患者進一步細化分為3組(HBsAg-/anti-HBc-、HBsAg+/anti-HBc+和HBsAg-/anti-HBs+)進行對比研究，表示HBsAg-/anti-HBc+和HBsAg+/anti-HBc+是膽囊息肉發病的風險因素。不過，乙肝是否為膽囊息肉形成的風險因素仍有待于進一步研究。例如韓國的一項研究則表示乙肝表面抗原陽性是2002～2004年期間膽囊息肉形成的風險因素，但非2012～2014年期間的風險因素。考慮可能隨著乙肝疫苗接種的普及，乙肝病毒感染率逐年下降導致結果不同[8]。雖然早些時期報道的中國人乙肝流行率相較其他國家更高[7～9,11]。但最近的研究中乙肝病毒感染的流行率明顯低于先前報道的結果。例如，在Lin等[12]的研究中乙肝病毒感染流行率近10%，在Xu等[11]的研究中流行率達到了4.8%。大多數乙肝患者都在傳染病醫院或疾病控制中心進行全程監測和定期隨訪，因此這一因素對膽囊息肉形成的影響可能正在減弱，需要進一步探索研究。

三、膽囊息肉的成因及未來研究方向

隨著經濟的發展，東亞地區(包括中國、日本、韓國)膽囊息肉的發生率增高，同期代謝綜合征的發生率也在升高。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)包括高血壓、血脂異常、高BMI和葡萄糖耐量異常，目前是一個主要的公共衛生問題，在世界范圍內越來越普遍。然而，它與膽囊息肉的關系在以往的研究中很少被報道，而且只有兩項韓國關于東亞人口的研究[7,21]。Xu等[11]曾假設血壓和代謝綜合征與GBP之間可能存在關聯，這似乎是合乎邏輯的。Choi等[21]的研究中無論進行單因素分析還是多因素分析中均得出代謝綜合征為風險因素的結論。另外，在中國GBP患者中還沒有觀察到另一個重要的變量MS，而且這一比例可能相當高[30]。因此，更多關于MS和GBP關系的研究，特別是在中國人口中的研究，將成為未來的研究方向。既往對膽囊息肉成因的研究缺乏連續性及系統性，因此，還需要大樣本、多中心、連續性的研究，這樣將會對膽囊息肉的成因有更加全面的認識。除此之外，膽囊形態、基因、遺傳的因素對膽囊息肉的形成是否存在差異，未來還需要進一步深入研究。

綜上所述，膽囊息肉的發病原因及形成機制較為復雜，結合目前研究來看膽囊息肉形成風險因素包括年齡、性別、血脂異常、BMI等。目前分析膽囊息肉與乙型肝炎病毒感染的關系越來越弱。一些因素包括血壓異常、血糖異常可能與膽囊息肉的形成無關。未來對于代謝綜合征有待于進一步探討。另外高脂血癥發生率在中國逐年升高，針對性降脂治療可能減少膽囊息肉的發生率。因此，進一步研究膽囊息肉的成因及風險因素，才能為今后膽囊息肉的預防、診斷、治療提供依據。