心血管危險因素與遲發型阿爾茨海默病

張 祥 郝亞榮

年齡被認為是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)最重要的危險因素之一，隨著年齡的增長，在65～85歲人群中AD的發生率急劇上升。據估計，65～70歲的普通人口中有5%人群存在不同程度的癡呆情況，AD的發生率在65歲以后每5年增加1倍，每10萬名65歲以上的老年人中每年新發AD患者1275例，使AD在85歲人群中的發生率達到了30%～50%。然而對于這種神經退行性疾病，當前尚無有效的藥物治療[1]。在動物模型中表現出有效治療老年癡呆癥的藥物最近未能在患者身上顯示出顯著的臨床療效[2]。近期研究表明，旨在減少心血管疾病的治療策略有可能降低AD的流行率。本文將討論近期相關研究，分析心血管危險因素和AD之間的聯系。

一、阿爾茨海默病

明確AD的定義和正確認識AD病理特征及發病進程是治療該疾病的前提，且有利于通過控制心血管因素有效的預防AD的發生和進展。

1.AD的發生、發展：AD(>65歲患者)是一種漸進的神經退行性疾病，AD 主要的病理學特征是腦內 β-樣淀粉蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積，神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs)[3]。相關腦區中還存在神經元和腦白質的丟失以及炎性反應[4]。AD從無癥狀的階段(臨床前老年癡呆癥)開始，由于機體代償機制的作用，神經元的喪失不會導致患者明顯的癥狀。最新研究指出，無癥狀階段可持續5～15年，進而患者逐漸發展到具有輕度認知和行為障礙的階段，但患者認知能力并未完全喪失。隨著病程發展，患者認知功能的進一步喪失，獨立功能受損，這一階段被定義為AD。目前，AD被分為3個階段(輕度、中度和重度)。在輕度AD階段，患者可以在家庭護理人員的幫助支持下生活。例如，一些患者保持了做飯、購物甚至開車的能力。在重度AD階段，由于患者幾乎喪失所有的基本認知、獨立功能(穿衣、吃飯、洗衣服)，并且失去大、小便自理能力，故需要24h專業護理人員護理。

2.預防AD：當前對于預防老年性癡呆(本質上是遲發型AD的晚期階段)主要有以下兩個方面：(1)預防疾病本身的發生，即預防神經退行性疾病，但由于AD致病因素復雜，發病機制仍有待于進一步研究，故無法從根源上預防AD的發生。(2)預防疾病從無癥狀或輕微癥狀到癡呆的發展過程。該預防措施旨在減緩AD病程進展或降低神經退行性病變對認知功能的影響，即推遲中、重度AD的發作年齡會大幅減少疾病造成的社會負擔，這在社會層面上具有極大積極意義[5]。

3.遲發型AD：區分遲發型AD和家族性(遺傳)老年性癡呆早期發病形式對于預防AD具有重要意義。這兩種疾病的重要病理特征是寡聚物β42-淀粉樣蛋白在老年斑區域的大量聚集，影響大腦的記憶和認知功能。家族性老年性癡呆是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病(占所有病例的5%)，研究發現多個基因突變參與了β42-淀粉樣蛋白的產生及過度積聚過程，從而引起家族性老年性癡呆[6，7]。相比之下，常見的(95%)遲發型AD，即散發性的老年性癡呆，與單一的顯性遺傳變化無關。

AD的發病人群多為老年患者(65歲以上)，而突變因素幾乎導致100%的疾病發生、發展。它被認為是由多種因素(遺傳和環境因素)導致β42-淀粉樣蛋白的產生和降解不平衡進而引發的疾病。盡管一些基因變異與遲發型AD有關，但這些變異并不能合理的解釋這種疾病的發生、發展。與家族形式比較，遲發型AD在發病年齡和疾病進展率方面有更大的差異。但當前AD的研究大多基于家族性疾病的模型或已知突變的動物模型，故不利于深入研究遲發型AD的內在發病機制。

二、心血管因素與遲發型AD

1.流行病學證據：遲發型AD流行病學研究發現，高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、心房顫動、冠狀動脈疾病、吸煙、肥胖和代謝綜合征是導致AD的重要危險因素[8，9]。多項研究表明，中年時期的血壓升高與晚年認知能力下降或AD之間存在密切聯系[10，11]。然而在眾多血管危險因素中，高血壓可能是AD最嚴重的危險因素[12]。雖然這些聯系當前并無直接證據證明心血管疾病和AD之間的因果關系，但這些研究為有效預防和治療遲發型AD提供了新的靶標。

由于在多數情況下，AD的臨床診斷作為流行病學研究的唯一數據來源，故無法排除可能存在的錯誤診斷(例如將血管性癡呆診斷成AD)。此外，由于缺乏臨床前或輕度認知障礙階段信息，故無法證實血管疾病和AD早期階段之間的關系。然而，通過對近期的研究進展進行分析，將有可能為深入闡述AD早期階段的病理過程提供可靠依據。

2.血管疾病與β42-淀粉樣蛋白的積累：早期確診AD主要通過對大腦進行尸檢，檢測淀粉樣蛋白斑塊聚積程度。但現在可運用核磁共振成像技術，即使用與β42-淀粉樣蛋白相結合的放射性標記配體，量化機體淀粉樣蛋白水平。研究發現，在無癥狀的65～69歲老年人群中，淀粉樣蛋白的含量異常升高近30%，在年齡80～84歲的人群中淀粉樣蛋白的含量增加到了55%[13]。目前將這些所謂的淀粉陽性但無癥狀的老年人歸類于臨床前AD?？v向研究初步數據顯示，與淀粉-陰性對照組比較，淀粉陽性組老年患者的認知功能顯著下降[14]。

3.高血壓與淀粉樣蛋白的積累：最近的一項調查研究顯示，在無癥狀(無癡呆)老年人群中，其淀粉樣蛋白攝取異常增高(表明淀粉樣蛋白積累的相關因素)。患有非藥物性高血壓的老年受試者比正常血壓者(正常血壓或藥物性高血壓)淀粉樣蛋白積累顯著增加。然而，這種明顯改變只出現在患有晚期老年癡呆癥的受試者中，且都具有遺傳相關基因APOE-ε4的變異[15]。APOE-ε4基因的純合子攜帶者(占總人口的14%)在75歲時患老年癡呆癥的風險增加了15倍(與APOE-ε3攜帶者比較，占總人口的78%)。已知APOE-ε4涉及膽固醇代謝，在大腦組織中，促進膽固醇轉運至星形膠質細胞，但APOE-ε4如何導致AD的風險顯著增加的具體內在機制仍待研究。這項研究表明高血壓、APOE-ε4和β42-淀粉樣蛋白之間存在著重要的相互作用。與長期有效控制高血壓或者正常血壓人群比較，未經治療的高血壓APOE-ε4攜帶者大腦中的β42-淀粉樣蛋白水平明顯增加。雖然并無充分證據證明高血壓與遲發型AD的因果關系，但兩者之間的內在聯系仍不可忽視。

4.血管硬化與淀粉樣蛋白的積累：Hughes等[16]研究發現，獨立于高血壓或APOE基因變異狀態，在中重度血管硬化且認知功能正常的老年人體內淀粉樣蛋白積累率較高。血管硬化與年齡增長和動脈粥樣硬化有關，并導致脈壓升高和末端器官損傷(例如在腎臟和大腦)，但血管硬化如何促進大腦組織淀粉樣蛋白積累仍有待研究。然而，通過心血管干預減緩或阻止血管硬化的發展(治療動脈粥樣硬化、高度緊張、適當運動等措施)，進而減少淀粉樣蛋白的積累，改善遲發型AD的病程進展仍可能作為一項重要的治療策略。

5.糖尿病與淀粉樣蛋白的積累：兩項縱向研究發現，糖尿病與大腦淀粉樣蛋白的積累并無直接關系。第1項研究中的患者通過口服葡萄糖耐量試驗對體內葡萄糖水平進行了縱向評估。結果顯示葡萄糖水平、胰島素水平、胰島素抵抗及淀粉樣蛋白之間沒有顯著關系[17]。第2項研究通過糖尿病對照試驗比較了認知功能正常人群中體內淀粉樣蛋白的積累情況。結果顯示在糖尿病患者和非糖尿病患者中，淀粉樣蛋白的積累差異無統計學意義[18]。研究結果表明，糖尿病導致的認知功能障礙可能與AD無關。但如前所述，這并不能排除糖尿病治療對改善晚期認知能力障礙無積極意義，因為糖尿病可能對大腦損傷有直接影響[19]。

三、展 望

高血壓和血管硬化作為心血管疾病的兩個重要病理標志，與AD的核心特征即β42-淀粉樣蛋白的異常積累密切相關。淀粉樣蛋白的異常聚積先于認知功能障礙和遲發型AD的臨床發展。研究發現大腦淀粉樣蛋白水平異常增高的老年患者人口比例與10～20年后AD發生率的人口比例驚人相似[20]。在此基礎上，提出了一種假設，即有效控制和治療動脈粥樣硬化、高血壓和血管硬化等心血管疾病可以預防、減少或延緩淀粉樣蛋白的堆積。因此，下一步的推測是，針對心血管疾病的靶標治療可能會減少AD的發生率或推遲遲發型AD的發病年齡。

最近流行病學研究亦指出，AD的發生率有所下降，但由于老齡化人口迅速增長，AD患者的絕對數量繼續上升[21]。同時，最近一項通過評估有效控制心血管疾病危險因素與AD的發生率之間關系的研究指出，與對照組比較，以改善飲食、適當鍛煉和有效心血管控制的實驗組人群認知功能顯著改善[22]。但后續仍需進一步確定這是否與對AD的影響有關。盡管如此，這項研究中認知能力下降的發生率表明，心血管疾病危險因素的控制不僅能推遲血管性癡呆的發生，同樣對AD有改善作用。

綜上所述，相較于傳統的抗淀粉樣蛋白治療策略，針對心血管疾病的預防更有可能有效地延緩AD的發作。因此，有效控制心血管危險因素可以作為改善AD發生、發展的有效臨床治療策略。