注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致兒童少尿1例

呂光輝，陳黎

(湖北醫藥學院附屬十堰市太和醫院藥學部，十堰 442000)

1 病例介紹

患兒，男，7歲，體質量27 kg。2018年11月13日，因“咳嗽、咯痰、間斷性發熱7 d”入院就診。體檢：體溫 37.6 ℃，脈搏 105次·min-1，呼吸25次·min-1，血壓 114/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，可聞及較多哮鳴音，雙肺底可聞及少許細小水泡音，胸部CT顯示肺部炎癥感染較嚴重，左右肺部各有一個陰影。血常規：白細胞計數 13.1×109·L-1，紅細胞計數6.3×1012·L-1，中性粒細胞比率79.3%，淋巴細胞比率 47.7%，血紅蛋白125 g· L-1，C反應蛋白1.7 mg·L-1，血小板計數372×109·L-1；痰液培養示銅綠假單胞菌感染，對注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉敏感。入院診斷：肺部深度感染，收至住院部進行對癥治療，依次給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批號：X77505，頭孢哌酮/舒巴坦=2：1)1.0 g，q12h，靜脈滴注；5%葡萄糖注射液100 mL+鹽酸氨溴索注射液(勃林格殷格翰藥業有限公司，批號：728278)15 mg靜脈滴注；0.9%氯化鈉注射液250 mL+熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業股份有限公司，批號：180417)10 mL靜脈滴注。2018年11月16日，體溫恢復正常，不再咯痰，有間斷性咳嗽。停用熱毒寧注射液和鹽酸氨溴索注射液。2018年11月19日，患兒雙下肢水腫，尿量由900 mL·d-1減至200 mL·d-1。體溫36.6 ℃，脈搏 108 次·min-1，呼吸 23次·min-1，血壓 119/81 mmHg，丙氨酸氨基轉移酶24.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶27.3 U·L-1，血清尿素氮10.2 mmol·L-1，血肌酐 122 μmol·L-1，鈉114 mmol·L-1，鉀4.7 mmol·L-1，氯69 mmol·L-1，二氧化碳總量19 mmol· L-1，尿液培養示無細菌滋生。請腎病內科專家及臨床藥師會診，考慮注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致急性腎損傷，導致少尿癥狀。醫囑停用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予呋塞米注射液20 mg，靜脈注射，bid，并適當補充電解質，2 d后患兒尿量恢復至900 mL·d-1。2018年11月22日，血清尿素氮 5.1 mmol·L-1，血肌酐 57 μmol·L-1。醫囑選擇注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(哌拉西林/他唑巴坦=8：1)2.2 g，q8 h，靜脈滴注，后未出現少尿癥狀。

2 討論

該患兒因肺部感染住院使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、鹽酸氨溴索注射液、熱毒寧注射液。治療3 d后體溫恢復正常且不再咯痰，醫囑停用鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液，用藥期間未出現不適癥狀。連續靜脈滴注注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，第7天出現雙下肢水腫，尿量由900 mL·d-1減少至200 mL·d-1。不良反應的發生與使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉有合理時間關系。患兒體健，無腎臟疾病史，為首次注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，雖聯合使用鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液，但不良反應發生時鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液已停用3 d，可排除聯合用藥的影響。2018年11月19日患兒出現少尿癥狀后，尿液培養示無細菌滋生，故可排除泌尿系統感染。患病期間，飲食與往常一致，可排除飲食影響。不良反應發生時，腎功能異常，停止使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉第3天，患兒尿液恢復至900 mL·d-1，且復查腎功能正常。故結合患者不良反應出現的時間及表現，考慮不良反應的發生與注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉有關。根據藥品不良反應(ADR)評定標準[1]判斷，患者少尿很可能由注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致。

頭孢菌素類抗菌藥物腎毒性主要表現有腎衰竭、蛋白尿及血尿。腎毒性常見于第1代和第2代頭孢菌素類藥物，也有第3代頭孢菌素類藥物頭孢哌酮[1-2]等致腎損傷的報道。目前頭孢菌素引起腎損傷機制尚不完全明確。報道稱腎毒性主要與細胞毒性相關[3-4]，即有機陰離子轉運系統讓藥物分子從血液轉入到腎小管上皮細胞后聚集，促進靶蛋白乙酰化，阻礙三磷腺苷(ATP)產生，最終導致細胞死亡；該類藥物還可以通過脂質過氧化作用產生超氧化自由基，造成腎小管損傷[4]。注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為第3代頭孢菌素復合制劑，常見不良反應為變態反應、肝損傷、胃腸道反應等[5]。腎損傷少見，發生率0.3%[6]。在中國期刊全文數據庫(CNKI)中以“頭孢哌酮”“注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉”“腎損害”“不良反應”為關鍵詞，共檢索到注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致腎損傷報道2例[7-8]，均為成人個案報道。研究表明，β-內酰胺類抗菌藥物具有與γ-氨基丁酸拮抗劑相似的部分化學結構，腎功能不全患者用藥時，頭孢哌酮12 h尿排藥量為19.9%～26.5%，一般腎功能異常時對其血藥濃度及半衰期影響不大，但腎功能嚴重減退時半衰期延長[9]。兒童連續使用頭孢哌酮50～100 mg·kg-1·d-1，超過7 d會損傷腎小管，尤其是大劑量更加嚴重[10]。而舒巴坦在腎功能異常的患者體內藥動學發生改變，其半衰期可由原來的1.7 h延長至9 h，連續用藥后極易引起藥物在體內蓄積[11]。注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說明書中兒童推薦劑量為30～60 mg·kg-1·d-1，該患兒最大劑量應為1.62 g·d-1，醫囑為2 g·d-1，屬于超說明書劑量用藥。本例患者為首次使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，在用藥出現少尿后腎功異常，停藥后腎功恢復正常。因此，可以推斷該患者在超說明書劑量使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后引起腎功異常，最終導致不良反應。