肺癌相關腫瘤標志物研究進展*

龔 珂 屈佳肴 劉香婷 羅迪賢

南華大學附屬郴州醫院，湖南省郴州市 423000

肺癌全世界常見發病和死亡率最高的惡性腫瘤之一。根據美國癌癥協會和疾控中心CONCORD-3項目顯示,全球肺癌發病人數約占所有腫瘤發病人數的13%，其中發達地區為12.5%，欠發達地區為13.3%[1]。2018年全球肺癌新發和死亡病例分別為209.4萬例和176.1萬例，中國人群中肺癌新發和死亡病例分別為77.4萬例和69.1萬例，整體發病率和死亡率都在逐年增加[2]。根據中國國家癌癥登記處(NCCR) 2015—2018年發布的數據顯示，原發性肺癌是我國連續4年發病率和死亡率均位居第一的癌癥[3]。因此，肺癌的早期診斷和治療是臨床工作的重點。腫瘤標志物(Tumor marker，TM)是指在腫瘤細胞本身存在或分泌的，并能反映腫瘤發生、發展，監測腫瘤對治療反應的一類物質，包括腫瘤抗原、激素、糖蛋白、酶與同工酶、癌基因、抗癌基因等。隨著分子生物學技術不斷發展，腫瘤標志物檢測在肺癌高危人群篩查、早期診斷及腫瘤發生發展等方面發揮著重要作用。本文對幾個常見腫瘤標志物及新興腫瘤標志物進行綜述如下。

1 肺癌常見腫瘤標志物

1.1 癌胚抗原(CEA) CEA是一種參與細胞黏附的糖蛋白，可廣泛存在于內胚葉起源的消化系統腫瘤，或存在于正常胚胎的消化管組織中，在正常人血清中也可有微量存在。當發生消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌等疾病時，血清CEA水平可顯著升高。一項大樣本獨立隊列研究中[4]，在對1 563例非小細胞肺癌(NSCLC)患者、265例小細胞肺癌(SCLC)患者的血清 CEA水平研究時發現 CEA 在NSCLC患者中陽性率為58%，較SCLC患者(47%)明顯增高，且在肺腺癌患者中水平較高(較肺鱗癌患者)。臨床報道顯示[5]，CEA水平與NSCLC臨床分期呈正相關(P<0.05)，分期越高其水平越高。另有研究表明[6]，NSCLC患者化療后CEA水平降低是評價疾病緩解的一個敏感和特異的標記，也是晚期NSCLC患者化療進展的一個敏感指標。CEA水平下降14%與更長的無進展生存期相關。

1.2 胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP) Pro-GRP是胃泌素釋放肽(GRP)的前體，主要存在于SCLC組織中，是SCLC的有效生物標志物，具有很高的敏感性和特異性[7]。通過對153例高風險肺癌人群進行分析得出，與非SCLC人群相比，SCLC患者的血清Pro-GRP水平顯著升高(P<0.000 1)。Pro-GRP診斷SCLC的敏感性可達75%，特異性可達100%。而在NSCLC患者中，無1例Pro-GRP水平較高(> 300ng/ml)，因此認為Pro-GRP可以幫助臨床醫生對NSCLC進行SCLC的鑒別診斷，并預防SCLC的誤診[8]。此外，研究顯示[9]對比SCLC患者化療前后的血清Pro-GRP水平，其變化與影像學檢測的腫瘤大小變化呈良好的相關性，可較好地反映治療效果。NCCN指南推薦Pro-GRP可用作SCLC的療效評價指標。

1.3 神經元特異性烯醇化酶(NSE) NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，可作為神經元內分泌腫瘤的標志物。SCLC是神經內分泌起源的腫瘤，可分泌NSE，是目前SCLC診斷的最佳指標。一項回顧性分析顯示，血清NSE水平在SCLC中顯著升高，與其他病理類型肺癌及肺良性疾病相比有明顯差異，因此，NSE臨床上可用于SCLC和NSCLC的鑒別診斷[10]。研究表明[11]，血清NSE過表達的患者表現出較短的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),SCLC患者血清中NSE的降低與更好的治療反應和生存率有關。目前NCCN指南推薦NSE可用于SCLC的療效評估。

1.4 鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag) SCC-Ag最早是從宮頸鱗癌組織中分離出的一種腫瘤相關蛋白，與人體各種鱗狀細胞癌密切相關。血清SCC-Ag水平升高強烈提示NSCLC的存在，尤其是肺鱗癌。臨床報道[12]，排除腎衰竭的患者中，SCC-Ag異常提示NSCLC的發生率為98.6%。在所有SCC-Ag升高的病例中，100.0%為NSCLC患者，67.5%為鱗狀細胞癌患者，這表明SCC-Ag對肺癌特別是NSCLC具有很高的特異性。研究顯示[13]，血清SCC-Ag水平在不同分化程度的細胞間有顯著差異，在有效手術治療后其水平會在1～2d內降至正常，提示血清SCC-Ag水平與腫瘤進展有關，可用于監測治療效果，患者治療前血清SCC-Ag水平與存活時間顯著相關。

1.5 細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1) CYFRA21-1是在上皮細胞凋亡的過程中，細胞角蛋白降解后形成的一種可溶性物質，可以直接進入人的血液中[14]。Cyfra21-1被認為是診斷NSCLC的可靠腫瘤標志物,其對肺腺癌的敏感性和特異度分別為61.6%和86.4%，對肺鱗癌的敏感性和特異度分別為88.6%和86.4%[3]。研究顯示[15]，CYFRA21-1水平的升高與肺癌的轉移部位和組織學分級密切相關。在特定的組織學亞型(ADC、SCC和SCLC)分析中，發現CYFRA21-1與轉移和生存狀態的關聯比CEA和NSE更緊密。2015年版的“中國原發性肺癌診療規范”中推薦CYFRA21-1主要用于NSCLC的輔助診斷、療效監測和隨訪觀察[16]。

2 非傳統及較新穎腫瘤標志物

2.1 人附睪蛋白(HE4) HE4是卵巢癌的可靠腫瘤標志物，其高水平也可表達于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等。肺癌患者血清HE4水平明顯高于良性肺疾病者和健康對照組[17]。研究表明，血清HE4在肺癌中的敏感性可達89.8%，特異性可達100%，是肺癌的良好診斷指標[18]。通過對346例NSCLC患者進行分析[19]，發現臨床狀態較差、TNM進展期、淋巴結陽性者其血清HE4水平明顯升高，而血清HE4高(>140pmol/L)的患者的總生存期短于血清HE4水平≤140pmol/L的患者，因此，可認為高水平的血清HE4是NSCLC預后不良的獨立決定因素。

2.2 可溶性B7-H3(sB7-H3) sB7-H3在肺癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌等患者中異常表達，其水平隨腫瘤細胞生長而升高。研究顯示[20]，NSCLC患者的sB7-H3水平明顯高于其他肺部疾病患者或健康志愿者的sB7-H3水平(P<0.001)。此外，較高水平的sB7-H3與較高的腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移和遠處轉移相關。通過對肺癌患者sB7-H3、CA125、CA153、CA199和CEA診斷效能進行統計分析，發現當特異性相同時，sB7-H3的敏感性最高，可認為sB7-H3是NSCLC有價值的生物標志物。另有研究顯示，NSCLC來源的惡性胸腔積液(MPEs)中sB7-H3水平較非腫瘤性胸腔積液(NPE)中水平升高，且MPEs中的sB7-H3表達上調與NSCLC的TNM分期相關，可作為NSCLC來源MPEs的潛在標志物[21]。

3 小結

雖然血清腫瘤標志物已經成為診斷惡性腫瘤的手段之一, 但單項腫瘤標志物指標的敏感性與特異性均有限。大多數研究者均認為采用聯合檢測的方法可彌補單項檢測的不足,有助于提高腫瘤檢出率, 從而大大提高診斷的敏感性及特異性。在一項大樣本獨立列隊(n=3 144)研究中顯示[4]，6種特異性血清腫瘤標志物(CEA+CA15.3+SCC+CYFRA 21-1+NSE+ProGRP)聯合診斷肺癌的敏感性和特異性分別為88.5%和82%，其中聯合血清腫瘤標志物評估對NSCLC診斷的敏感性為87.1%，特異性為82%，對SCLC診斷的敏感性為96.6%，特異性為82%，較單項腫瘤標志物增高。聯合傳統標志物組合和新的腫瘤標志物對肺癌進行早期篩查和診斷，能否有效提升敏感性和特異性，有待進一步的調查研究。