甲磺酸伊馬替尼致嚴重腹水1例

張明明

河南省鄭州市第三人民醫院血液科 450000

1 病例資料

患者男，79歲，于2017年12月18日以“發現白細胞增加超過11個月，腹脹逐漸增加超過1個月”為主訴入院。11個月前患者體檢發現白細胞異常增高：WBC 244.24×109/L，涂片示：可見大量幼稚細胞。入院查血常規：WBC 252.37×109/L、 HGB 80g/L、PLT 305×109/L，原始細胞0.02個細胞，0.08個早期顆粒，0.23個年輕顆粒，晚幼粒0.18、桿狀0.23、分葉0.1、單核0.02、淋巴0.02、嗜酸0.05、嗜堿0.07， 網織紅0.018。 給予羥基嘌呤白細胞治療。骨髓象：有核細胞增殖明顯—極其活躍，顆粒占93.2%，紅細胞占6%，粒細胞增生。可以看到原始細胞和早幼粒細胞，并且中生代細胞的比例增加，并且可以看到巨大的中生代細胞。流式：在骨髓中觀察到約0.6個髓樣原始細胞，并且更成熟的粒細胞的相對比例顯著增加。表型可見于慢性髓性骨髓增強疾病(如CML)相關的疾病變化[1-2]。骨髓活檢：髓樣增生極其活躍，表現出類似裂變的增生。存在三行細胞，主要存在于較年輕階段的顆粒中。病理診斷：骨髓組織與慢性髓性白血病一致。BCR/ABL(P210)：7.89 。診斷為：慢性粒細胞白血病—慢性期。口服甲磺酸伊馬替尼400mg/d，從2017年1月28日開始口服。 截至目前，超過10個月的常規用藥，1個月前發生腹脹并逐漸加重。2d前停止服用甲磺酸伊馬替尼，1d前當地醫院檢查示：肝實質彌漫性損傷，大量腹水(平臥位最大深度85mm)。為進一步診療入院。患者發病時頭腦清醒，心理健康狀況不佳，腹脹，疲勞，厭食，體重增加5kg。 既往患“慢性支氣管炎”40年。 體格檢查：貧血貌，皮膚黏膜蒼白，黃色斑點，無皮疹，出血點。心肺聽診無明顯異常。腹部鼓脹，無腹部靜脈曲張，無胃腸蠕動波。腹部柔軟，劍突下有壓痛，液體波震顫為陽性，肋骨下未觸及肝脾，腹部移動濁音陽性。肢體正常運動，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血常規：WBC 3.06×109/L、HGB 67g/L、PLT 56×109/L。凝血功能：PT 14.5sec、Fbg 1.62g/L、D-D 3.19mg/L、FDP 13.67μg/ml。結明三項均陰性。 肝功： TP 50.3g/ L、 ALB 33.5g/L、 GLOB 16.8g/L、 TBIL 20.6μmol/L、D-BIL 10.5μmol/L、CHE 3.3U/ml。腎功：BUN 5.5mmol/L、Cr 76μmol/L、UA 156μmol/L。 心肌酶： CK 218U/L、HBDH 190U/L。 BNP 116.75mg/L。 心電圖及心臟彩超無明顯異常。 消化系及腹腔彩超示(2017.12.19)： 肝實質的彌漫性回聲改變，肝右葉有強烈的回聲斑(可能是肝內鈣化)，膽囊厚壁厚，脾臟直徑大。 腹腔大量積液(較深處位于右下腹，約82mm)。

初步診斷：1.慢性粒細胞白血病，2.研究嚴重腹水的原因，3.慢性支氣管炎。繼續停服伊馬替尼，給予利尿、保肝、營養心肌等對癥治療，輸懸浮紅細胞支持治療。 每日監測飲水量，體重和腹圍。于2017年12月22日行局麻下腹腔穿刺術，放腹水500ml，患者腹脹癥狀較前稍緩解。查腹水常規：黃色清晰，李凡他反應陰性，細胞計數為182×106/L，細胞主要為小葉有核細胞。腹水生化：TP 37.8g/L、ADA 5.1U/L、GLU 6.1mmol/L、Cl 106mmol/L。 腹水涂片：在顯微鏡下，觀察到大量間充質細胞和少量組織細胞，淋巴細胞和嗜中性粒細胞。 腹水病理： 腹水離心沉渣細胞塊：涂片中有組織細胞、間皮細胞、淋巴細胞和粒細胞白細胞，粒細胞白細胞約占細胞總數的30%。腹腔彩超(2017.12.24)：可見多處不規則液性暗區，較深處位于右下腹，前后徑約82mm，距皮26mm，進針深度小于35mm，內見腸管漂浮。2017年12月25日行腹腔穿刺放腹水800ml，患者腹脹較前明顯減輕。2017年12月29日行腹腔穿刺放腹水150ml，腹脹明顯減輕。腹腔彩超(2017.12.29)： 看到腹腔內有很多液體暗區，更深處：右下腹65mm、肝前21mm、肝腎間隙15mm、脾周25mm，內透聲可。

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可與ATP競爭結合酪氨酸激酶催化位點的核苷酸結合位點。防止磷酸基團從三磷酸腺苷轉移到蛋白質底物，導致抑制細胞增殖，誘導細胞調亡[3]。據文獻報道[4]其常見的不良反應有：完全失血，輕度惡心嘔吐、腹瀉、消化不良、頭痛、肌痛、皮疹、液體潴留、水腫，罕見嚴重水腫，如胸腔積液、腹水、肺水腫和體重迅速增加等。偶見轉氨酶、膽紅素升高、出血。常見毒副作用多為1～2級。文獻報道[5]有嚴重的充血性心力衰竭，左心室功能不全，這些患者大多數都有高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病史。

依據生化檢查和骨髓象檢查故診斷為慢性粒細胞白血病。定期給予酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼400mg/d，患者在10個月內出現腹瀉癥狀并進行性加重，體重較前增加5kg。 根據入院輔助檢查可排除結核、心臟病、腎病、低蛋白血癥等引起的體液潴留，考慮為甲磺酸伊馬替尼致腹水不良反應，故予以暫時停藥處理，先后放腹水3次，共計1 450ml，同時予利尿、保肝、營養心肌等對癥治療，患者的腹脹癥狀明顯緩解，并未逐漸增加。目前認為甲磺酸伊馬替尼引起的體液潴留機制，除了作用于 BCR-ABL融合基因外， 還與其為血小板衍化生長因子受體( PDGFR)的抑制劑有關[6]。PDGFR可通過調節結締組織細胞與細胞外基質分子之間的相互作用來調節組織間質的壓力，因此PDGFR抑制可能在液體潴留機制中起重要作用[7]。鑒于甲磺酸伊馬替尼嚴重的水和鈉潴留，它可能導致危及生命的現象，如水和電解質紊亂和循環障礙[8]。故建議患者在服藥期間如發生嚴重水鈉潴留情況應及時處理，調整治療，避免嚴重不良后果，保證臨床用藥安全性。