來曲唑治療多囊卵巢綜合征患者的研究進展

李鳳榮

天津市寧河區婦女兒童保健和計劃生育服務中心 (天津 301500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見的復雜性內分泌疾病，多發于育齡婦女，由下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂所致，以慢性無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊性增大、胰島素抵抗等主要臨床特征，可造成女性排卵障礙，是女性不孕癥的主要原因[1]。臨床認為，POCS的發生與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常相關，且與機體代謝、腎上腺功能、遺傳等因素具有一定關聯[2]。目前，POCS的發病原因包括胰島素抵抗、雄性激素分泌量異常升高、促黃體生成素異常增多、機體存在多個囊性卵泡等。伍暢等[3]研究結果顯示，POCS患者的黃體生成素、游離睪酮顯著高于未患有POCS的患者，且該研究經Logistics回歸分析證實，黃體生成素、游離睪酮、孕酮、生活習慣、遺傳是引發POCS的危險因素。因此，臨床治療POCS應從調節激素水平、改善胰島素抵抗等方面進行。

氯米芬是一種廣泛應用于POCS治療的非甾體化合物，具有較強的抗雌激素作用，其雌激素活性較弱，可通過促進血清促黃體激素和促卵泡激素增加，從而刺激機體排卵，但藥物不良反應較多，易引起卵巢過度綜合征及雙胎妊娠等[4]。來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，對排卵具有一定促進作用，近年來被廣泛應用于POCS的臨床治療中，目前已取得較好的應用效果[5]。本文主要從來曲唑的藥代動力學、作用機制及安全性等方面進行綜述。

1 藥代動力學

來曲唑是人工合成的新一代芳香化酶抑制劑，屬于非甾體化合物。其可結合機體亞鐵血紅蛋白的鐵原子，通過競爭芳香化酶的活性位點，對芳香化酶進行活性抑制；可對雌激素的生成進行選擇性抑制，有效阻滯睪酮與雄烯二酮轉化為雌性激素，降低雌激素水平；且對其他甾體激素的生物合成無明顯影響[6]。女性體內雌激素合成受到抑制后，卵泡與血漿內雄激素濃度增加，但孕激素水平不受影響。劉靜[7]的研究結果顯示，研究組雌二醇、促卵泡素、黃體生成素與睪酮水平均顯著低于對照組，且研究組排卵率、妊娠率明顯高于對照組，表明來曲唑可調節機體激素水平，促進排卵和妊娠。

2 作用機制

2.1 激素調節作用

女性的正常妊娠與下丘腦-垂體-卵巢軸的調節功能密切相關。生殖激素的水平可反映女性黃體功能、排卵功能、卵子質量、卵泡發育情況等[8]。女性體內的雌激素由卵巢的芳香化酶催化合成，來曲唑屬于芳香化酶抑制劑，對芳香化酶活性具有抑制作用。因此，來曲唑治療POCS主要通過抑制芳香化酶來調節性激素，控制雄激素轉化為雌激素，積蓄卵巢內的雌激素，增加的雄激素可加快卵泡膜細胞的增殖，誘導胰島素樣生長因子等的表達，促使竇卵泡與竇前卵泡增長，推進卵泡雌激素促進卵泡發育，從而發揮治療效果。由于來曲唑不占據機體雌激素受體，且其具有血漿消除率高與半衰期短的特點，可負反饋抑制雌激素水平的升高與卵泡的發育，促進小卵泡閉鎖，因此不會發生多個卵泡排卵現象。王治鴻等[9]研究結果顯示，來曲唑促排卵治療后POCS患者睪酮催乳素、促黃體生成素水平明顯降低，但性激素結合球蛋白含量明顯增加，說明來曲唑對激素具有一定的調節作用。

2.2 對子宮內膜和宮頸黏液的作用

子宮內膜厚度與女性能否受孕具有緊密的聯系，而激素水平異常可造成其子宮內膜厚度異常，進而影響其受孕。來曲唑不占據機體內雌激素受體，對雌激素靶器官無不良影響，且代謝速度快，對雌激素受體無阻斷作用。另外，來曲唑不僅對子宮內膜形態、厚度等無影響，而且對子宮內膜的生長具有促進作用，可為胚胎種植創造良好條件。宮頸黏液的性狀可影響精子的穿透能力。氯米芬易造成宮頸黏液分泌量降低，導致其黏稠，阻礙受孕。而來曲唑半衰期短，可迅速排出體外且不殘留抗雌激素作用，不改變宮頸黏液性狀，利于精子穿透。徐敏和馬景[10]的研究結果顯示，采用來曲唑治療的患者子宮內膜厚度明顯高于采用克羅米芬治療的患者，表明來曲唑對患者子宮內膜厚度無不良影響。

2.3 促排卵作用

不孕的主要原因是排卵障礙,通過排卵誘導，可促使大部分存在排卵障礙的不孕患者妊娠。POCS是臨床最常見的排卵障礙的原因，在排卵障礙患者中占50%以上，其中約20%的患者對氯米芬抵抗。來曲唑通過增加POCS患者外周雄激素促進卵泡刺激素的表達，從而刺激胰島素樣生長分泌與卵泡生長。孫立蘭等[11]研究結果顯示，采用來曲唑治療的患者排卵率、妊娠率顯著高于采用氯米芬治療的患者，表明來曲唑在治療多難卵巢綜合征中具有較為明顯的促排卵作用。

3 使用劑量及安全性

目前，臨床上來曲唑的使用劑量不盡相同，且用于輔助生殖的最佳劑量尚不明確。夏蕾和陳英[12]的研究結果顯示，接受5.0 mg來曲唑治療的患者卵泡數目增加、卵子質量增加，且妊娠率高于接受2.5 mg來曲唑治療的患者。來曲唑半衰期較短、代謝較快，可在機體內快速達到完全清除，因此其在患者著床期、胚胎發育與胎兒器官形成期時不殘留影響作用。韋娟冰[13]的研究結果顯示，來曲唑不同劑量治療POCS患者的不良反應無明顯差異，且不良反應發生率處于較低水平，表明來曲唑用藥安全性較高。

近年來，來曲唑促排卵作用越來越受到臨床關注，逐漸被應用于治療POCS患者。來曲唑不僅可有效促排卵，而且效果明顯優于氯米芬，且對患者宮頸黏液與子宮內膜厚度無不利影響[14]。來曲唑與促性腺激素聯合使用可改善助孕結局，且可適當減少促性腺激素的用量，治療費用較低[15]。目前，來曲唑對子宮內膜生長發育和性激素水平的影響、最佳治療方案、用藥劑量及對妊娠后期的影響等仍需進一步探索。