以培育創業精神為導向的《專業實驗》教學探索與實踐—以制藥工程專業藥物合成方向為例

李進京

(佳木斯大學 藥學院，黑龍江 佳木斯 154007)

人才是創新的根基，是創新的核心要素。年輕的大學生是社會上最富活力、最具創造性的群體，理應走在創新創業的前列。制藥工程專業藥物合成方向的主要任務是研究藥物合成新方法、開發上市藥物的合成新工藝，是極具創業潛質的學術方向之一。專業實驗在制藥工程專業實踐教學體系中占有重要地位，科學、合理地安排實驗內容，可使學生更深入地理解相關基礎理論知識，培養學生良好的實驗技能，掌握實驗的設計和組織步驟及防范實驗室風險的方法[1]。在教學過程中，我們持續不斷地對教學方式、方法、內容進行了改革[2-4]，為了培養學生的創新創業能力，也可嘗試將雙創教育融入到專業實驗課教學中，在設計專業實驗教學內容時，以培育創業精神為導向，有意識地傾向于與工業生產相結合的實驗內容。本文從藥物合成方向創業的四個方面入手，設計了四個實驗內容，旨在通過對教學內容的優化改革，改善實驗教學效果，提高教學質量，培養創新創業能力。

1 實驗設計

1.1 美沙拉嗪工藝選擇實驗

美沙拉嗪可用于治療潰瘍性結腸炎，結構中含有羥基、羧基和氨基三個活性基團。以水楊酸為原料，根據引入氨基的方式不同，選擇以下2個工藝路線[5-6]。

1.1.1 以硝化-還原反應引入氨基

實驗步驟：將水楊酸加入到50℃水中攪拌至完全溶解，緩慢滴加硝酸和冰醋酸的混合液并加熱至70～80℃反應2 h，加水冷卻析固，抽濾干燥得2-羥基-5-硝基苯甲酸。然后將濃鹽酸和水的混合液加熱至60℃，加鐵粉升溫回流3～4 min，再加入1/4的2-羥基-5-硝基苯甲酸，劇烈攪拌5 min，將剩余2-羥基-5-硝基苯甲酸固體和鐵粉分3批每隔5 min加入混合液中，升溫至100℃ 后反應1.5 h，趁熱調節pH值11～12，析固抽濾，濾液中加入保險粉并酸化至pH值=4，冷卻析固抽濾，得美沙拉嗪粗品。

1.1.2 以重氮化-還原反應引入氨基

將苯胺、濃鹽酸和水冷卻至-2℃，攪拌下緩慢加入NaNO2水溶液，保溫30 min，所得氯化重氮苯溶液備用。水楊酸用NaOH水溶液中和并冷卻至5℃，在此溫度下滴加氯化重氮苯溶液，保溫1 h。過濾，所得固體中加入濃NaOH溶液，加熱至90℃，分批加入Na2S2O4，保溫30 min，趁熱過濾，水溶液用濃鹽酸調至pH值3～4，過濾，干燥得美沙拉嗪。

1.1.3 能力技能培養目標

化學類藥物的合成路線往往不是單一的，在創業過程中，要根據當地實際情況，選擇最合理，最經濟，適合工業生產的工藝路線。美沙拉嗪工藝選擇實驗中，由于引入氨基的方式不同，所采用的原料、試劑也截然不同。在實驗階段，可以要求學生對兩種合成方法分別進行物料衡算，核算出生產成本；做市場調研，掌握原輔材料的來源、規格和供應情況；探究反應機理，預測中試放大過程中可能出現的問題；分析反應過程中產生的廢物，了解三廢的處理方法。通過完成以上任務，可使學生對創業的基礎過程有初步的了解。

1.2 一鍋法合成消炎痛實驗

在合成步驟變革中，若一個反應所應用的溶劑和產生的副產物對下一步反應影響不大，可將兩步或幾步反應按順序，不經分離，在同一個反應罐中進行，稱為“一鍋法”[7]。“一鍋法”工藝具有反應步驟少、操作簡便、節約溶劑和勞動力成本、設備投資少，適于工業化生產等優點。使學生充分掌握“一鍋法”工藝的原理和操作，對培養學生的創業能力有一定的幫助。

1.2.1 實驗方案

消炎痛用于解熱、緩解炎性疼痛，是急、慢性風濕性關節炎、痛風性關節炎常用藥物。以對甲氧基苯胺為起始原料的合成路線中，涉及多個一鍋法工藝[8]。

將對甲氧基苯胺、鹽酸和水混合加熱溶解，冰浴冷卻到0～5℃，20 min內滴完NaNO2水溶液，用淀粉-碘化鉀指示劑監測終點，到達終點后調節pH值=6，10℃左右加入NaSO3水溶液，20～25℃攪拌0.5 h后分批緩慢加入冰醋酸和鋅粉，在80～85℃反應0.5 h，加水趁熱抽濾，濾液在冰水中靜置0.5 h，再次抽濾得對甲氧基苯肼磺酸鈉。對甲氧基苯肼磺酸鈉溶于40～50℃水中，加入乙醇并冷卻至20℃，加入對氯苯甲酰氯，30℃攪拌0.5 h，1 h內升溫到70～80℃，保溫1 h后，冷卻至60℃以下滴加液堿調節pH值=10～11，攪拌15 min，20℃過濾，水洗至中性，抽干干燥得N-對氯苯甲酰-對甲氧基苯肼。所得產物再與3-乙酰丙酸環合，即得目標產物消炎痛。

1.2.2 能力技能培養目標

將“一鍋法”工藝做為實驗教學與創新創業教育的融合點，實現專業課程與創新創業教育的有機結合，除了可增強學生對“一鍋法”工藝的理解和認識，也可改善實驗教學效果，提高教學質量，培養學生的創新創業能力。

1.3 鹽酸嗎啉胍的中試放大實驗

中試放大是組織生產過程中必不可少的組成部分，通過中試放大以得到先進、合理的生產工藝，并獲得較為確切的消耗定額，為物料衡算，以及經濟、有效的生產管理創造條件。

1.3.1 實驗方案

將5.7 kg嗎啉抽入到50 L反應釜中，開啟夾層冷凝水，攪拌下將9.8 kg濃HCl緩慢滴入反應釜，控制反應液溫度在40℃以下。滴完后，抽入17.2 kg二甲苯，回流分水至分水器中無水滴后，加入5.6 kg雙氰胺，120～130℃反應2 h。反應結束后，加水18 kg，加熱蒸餾分出二甲苯。向反應釜中加入32 kg酒精，加熱溶解后，降溫析出固體，離心機分離，回收溶劑，烘干即得鹽酸嗎啉胍。

1.3.2 能力技能培養目標

該實驗需要在中試車間完成，通過中試放大，可以讓學生對實際生產過程中涉及到的車間面積、設備布置、生產成本等有充分的了解，也可為正式生產提供設計數據，物料平衡數據等，最終得到先進、合理的生產工藝。這將極大地提高學生發現問題，解決問題的能力，有利于創新創業能力的培養。

1.4 查爾酮合成工藝優化實驗

對藥物或化工產品的工藝路線開發時，首先要設計和選擇較為合理的合成路線，然后在實驗室對涉及到的每步反應進行工藝研究。不同化學反應的影響因素各不相同，在進行工業化生產前，務必對反應條件進行優化。

1.4.1 實驗方案

根據文獻調研[9]，選擇催化劑種類、配料比和反應溫度3個因素做為考察對象，將每個因素分為2個水平，做3因素2水平正交試驗，見表1。

表1 因素水平表

因素水平催化劑配料比(n∶n)反應溫度/℃1NaOH1∶1302K2CO31∶1.140

將計算量的苯甲醛和苯乙酮溶于30 mL乙醇中，冷卻至0℃，滴加NaOH或K2CO3水溶液(2.0eq，溶于30 mL水)，滴畢，在設定溫度下攪拌2 h，TLC確認反應終點，Rf (30∶1 Petroleum: Ethyl acetate)= 0.33。反應結束后將反應容器置冰浴中攪拌15 min，出現大量淡黃色固體，過濾，所得固體用EtOH/H2O=1∶1(30 mL)淋洗，干燥后得查爾酮。稱重，計算收率，將數據填入設計的正交表中，計算K和R值。根據所得數據分析3個因素對收率的影響大小，篩選出最優反應條件，并安排實驗對該條件進行驗證。

1.4.2 能力技能培養目標

學生在透徹理解和充分掌握工藝優化的原理和過程后，可以以附加值較高的化工產品或醫藥中間體為研究目標，開發出更具競爭力的制備工藝路線，從而實現創新創業。設計查爾酮的制備工藝優化實驗，能較好地體現工藝優化方法和過程，加深學生對工藝優化的理解，進而培養創新創業能力。

2 結語

以培育創業精神為導向，恰當合理地安排“專業實驗”教學內容，將合成路線選擇、一鍋法工藝應用、工藝優化及中試放大融入到課堂教學中，有利于學生對理論教學內容的理解和領悟，也有利于學生實踐能力的提高和獨立思考能力的培養。在一定程度上可改善實驗教學效果，提高教學質量，培養制業工程專業藥物合成方向學生的創新創業能力。