RAS參與甲亢源性房顫發病的機制研究及臨床應用成果

云南阜外心血管病醫院

甲狀腺功能亢進（甲亢）與心房顫動（房顫）有顯著關聯性，甲亢患者9-22%合并房顫。甲狀腺激素受體位于細胞核，其與靶器官受體結合發揮直接作用，但甲狀腺激素的某些作用是通過激活其他系統如腎素血管緊張素系統(RAS)、交感神經系統等，再產生間接作用。血管緊張素轉換酶（ACE）是生成血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的關鍵酶，Ang Ⅱ是RAS 關鍵產物，Ang Ⅱ可誘導心肌細胞凋亡。已證實甲亢時RAS 被激活，Ang Ⅱ高表達。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）亞家族成員p38MAPK 參與凋亡信號調節，p38MAPK是凋亡信號調節激酶1(ASK1)的底物；ASK1 在Ang Ⅱ誘導心肌細胞肥大心臟損傷中起關鍵作用。高甲狀腺素致房顫機制之一可能是RAS 被激活，Ang Ⅱ高表達，后者促進心房肌細胞凋亡、心房重構，導致房顫，此過程可能有ASK1-p38MAPK信號通路參與，但未被證實。

作者長期致力于心律失常基礎及臨床研究，本項目中以高甲狀腺素可能通過激活RAS，Ang Ⅱ高表達，后者促進心房肌細胞凋亡、心房重構，導致房顫為切入點；通過兔腹腔內注射甲狀腺素制備甲亢相關性房顫易患模型并給予厄貝沙坦灌胃，實施甲狀腺素和厄貝沙坦雙重暴露，乳兔左心房肌細胞體外培養藥物干預，觀察左心房電生理特征和房顫易患性，左心房肌細胞凋亡現象，檢測與RAS 過度激活相關的Ang Ⅱ等多種細胞因子表達水平，檢測ASK1-p38MAPK 信號通路及凋亡相關基因、蛋白表達情況，明確甲狀腺素、RAS 與左心房肌細胞凋亡和房顫發生的相關性。研究發現：采用的兔甲亢源性房顫易患模型制作方法簡便、可行、成功率高；在高甲狀腺素導致房顫過程中有左心房肌細胞凋亡發生。高劑量甲狀腺素暴露導致房顫的機制之一，可能是前者間接過度激活RAS 使循環和組織內Ang Ⅱ高表達，進而誘導左心房肌細胞凋亡，引發左心房電-解剖重構ASK1-p38MAPK 信號通路可能參與了甲亢源性房顫的發生和持續，機理可能是過多的甲狀腺素通過間接作用經線粒體途徑誘導左心房肌細胞凋亡。

本研究新穎性及創新性：①經腹腔注射甲狀腺素制作甲亢房顫易患模型之前未見報道；經食道電生理檢查誘發房顫，國內鮮有報道；本課題為制作甲亢源性房顫易患模型提供方法學基礎。具有方法學創新性。②高甲狀腺素導致心房顫動，其可能的機制之一RAS 被激活，并產生一系列病理過程，但此病理過程及具體分子學機制尚不清楚，國內研究甚少，研究內容具有先進性。研究得出了陽性結果，并與臨床實踐相結合，為甲亢源性房顫的治療提供了新思路，也為RAS 抑制劑相關藥物治療甲亢源性房顫進一步臨床推廣應用提供依據和支撐。