肝腎綜合征定義、分型及病理生理新進展

宦紅娣 陳成偉

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)曾被認為是功能性腎功能異常，表現為全身動脈血管擴張及內源性血管活性系統異常，常無實質性腎損傷。隨著對急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)認識的不斷深入，2015年國際腹水俱樂部(international club of ascites，ICA)建議將AKI概念及分期引入到肝硬化患者腎衰竭的診斷及治療中，認為HRS不能涵蓋所有的腎臟并發癥，其只是AKI的一種功能形式。過去的20年里認為HRS的發病機制是內臟動脈擴張理論，HRS只發生在內臟/系統動脈擴張及心輸出量下降導致有效循環容量明顯下降時。目前認為除了血流動力學異常外，系統性炎癥、氧化應激及膽汁酸鹽的直接腎小管毒性作用等共同參與了HRS的發生、發展。重新修訂HRS的診斷及分型標準勢在必行，本文就HRS的定義、分型、診斷標準、發病機制、治療等新進展作一綜述。

一、HRS定義及分型

2007年ICA建議HRS分為1型和2型。1型HRS表現為腎功能快速進展，2周內血清肌酐(serum creatinine，Scr)升高2倍(>2.5 mg/dL)，常與一些促發因素緊密相關。2型HRS腎功能中度緩慢進展(Scr<2.5 mg/dL)，常表現為頑固性腹水。2015年ICA修訂了HRS的診斷標準[1]，和原先標準有些混淆。目前認為HRS只是肝病患者腎功能不全的一種表現形式，可以由肝性(酒精、藥物、肝炎復發)和/或肝外(細菌感染和/或細菌易位)因素誘發或加重。HRS的分型基于腎功能異常是急性、亞急性或慢性分別定義為AKI、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)。

由于1型HRS診斷時至少是AKI-2期，可能延誤藥物治療；2型HRS常沒有明確的時間界限，新的診斷標準中包括所有肝臟病患者，即肝硬化腹水，急性肝功能衰竭(acute liver faliure，ALF)及慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)；去除了Scr大于1.5 mg/dL這一固定臨界值；加入了尿量(urine output，UO)的標準(僅限于導尿患者)，其余標準不變，便于及時診斷AKI患者。采用尿量標準診斷的患者比用Scr標準診斷的患者死亡率顯著增加。這樣HRS可分為HRS-AKI(即1型HRS)和HRS-NAKI(即2型HRS)，新舊分型比較見表1。

(一)HRS-AKI(HRS-1型)

AKI的診斷及分期參考國際改善腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcome，KDIGO)標準，即48 h內Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或7 d內Scr升高≥1.5倍基線值；或尿量<0.5 mL/(kg·h)≥6 h[2]。過去3個月內最近一次獲得的Scr作為基線值，如果不能獲得，以入院時的Scr為基線值。一旦診斷AKI，就應進行AKI的分期：1期Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或Scr升高≥1.5～2.0倍基線值；2期Scr升高 2.0～3.0倍基線值；3期Scr升高>3.0 倍基線值；或Scr≥4.0 mg/dL(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或開始腎臟替代治療。

AKI按病因可分為腎前性、腎性(急性腎小管壞死即ATN、急性間質性腎炎、急性腎小球及腎血管病)和/或腎后性(急性梗阻性腎病)。明確AKI診斷后，需鑒別AKI的表型，即ATN型、腎前性、HRS-AKI和腎后性AKI。因為大多數腎前性AKI可經擴容治療糾正，腎后性非常少見，主要是鑒別HRS及ATN-AKI。腎小管損傷標志物，如IL-18、腎損傷分子-1(KIM-1)、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等可作為預測結構性損傷的標記[3-4]。ATN患者尿NGAL、IL-18水平明顯高于HRS-AKI患者。有研究顯示，尿NGAL>220 g/g Cr可預測ATN-AKI，而HRS-AKI及腎前性AKI則低于此值[5]。因為缺乏診斷ATN的組織學證據，NGAL仍無法用于鑒別腎前性、HRS及腎前性AKI。尿鈉排泄分數(FENa)<1% 常用于區分腎前性AKI，但HRS-AKI患者FENa也常下降，因此FENa有其局限性。FENa極低(<0.2%)可鑒別HRS及ATNI[6]。

表1 HRS新舊分型比較

(二)HRS-NAKI(HRS-2型) 近來歐洲肝臟學會(EASL)建議將2型HRS命名為HRS-NAKI[7]。

1.HRS-AKD 即腎功能損害未達到AKI標準，或HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續<90 d，無結構性損傷。

急性透析質量倡議(acute disease qualiy initiative，ADQI)認為AKI和AKD是同一疾病的不同階段，AKI超過7d未恢復就進展至AKD[8]。但這可能不適用于HRS患者，因為HRS-AKI的縮血管藥物治療可能延長至7 d，最長2周；其次HRS-AKI中Scr未下降至基線值的病程和2型HRS的病程不同。

2.HRS-CKD 即HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續>90 d，無結構性損傷。HRS-NAKI的定義可能不準確，因為其定義包含eGFR，但其便于診斷發生在HRS-AKD或HRS-CKD上的HRS-AKI；同樣便于臨床醫生診斷伴結構損傷基礎的CKD患者合并HRS-AKI[9]。隨著非酒精性脂肪性肝病發病率的升高，這些患者往往合并糖尿病、高血壓等，這些并發癥可引起腎臟結構性損傷。這一新的定義及分型尚有待于前瞻性研究的證實。

二、HRS病理生理機制

ACLF最新的研究表明，病原體相關分子模式(PAMPs)或損傷相關分子模式(DAMPs)誘導的系統性炎癥在肝硬化器官衰竭(organ faliure，OF)及急性失代償(acute decompensation，AD)中發揮重要作用。根據OF的數量，肝硬化AD患者可分為三型：AD-1，無OF，Scr<1.5 mg/dL(133 μmol/L)，無肝性腦病(HE)；AD-2，Scr 1.5～2 mg/dL，和/或輕至中度HE，無非腎或非腦OF；AD-3，一個非腎OF，Scr<1.5 mg/dL。所有患者都存在系統性炎癥，且嚴重炎癥者死亡風險高[10]。系統性炎癥參與了腎功能不全，特別是HRS-AKI的發生、發展。門脈高壓導致循環功能障礙及細菌易位，細菌易位導致PAMPs(如內毒素、細菌DNA)，急性肝損傷導致DAMPs釋放增加，病原體或活化的單核細胞產生的促炎趨化因子和細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，引起腎臟微循環障礙、氧化應激和腎小管損傷，腎小管腔側的鈉氯重吸收下降，致密斑處的氯化鈉增加，腎內RAS系統激活，GFR下降，從而導致AKI的發生[11-14]。Toll樣受體4(TLR4)上調與腎功能異常、腎小管損傷及細胞凋亡有關，但其上調機制尚不清楚，可能與細菌易位有關。此外膽汁淤積加重炎癥和/或大血管功能異常或膽汁酸鹽直接的腎小管毒性作用都參與了HRS的發生、發展，這解釋了部分ACLF患者隨著OF數量增多，對縮血管藥物治療無應答[15]。

三、HRS病理改變

一直以來，HRS被認為是功能性改變，無腎實質損害，但從未有組織學證實。近來認為HRS可以是功能性的，也可以有一定程度的腎實質損傷。主要基于：(1)肝硬化伴腎功能不全患者的腎活檢資料表明，臨床上無明顯蛋白尿和血尿者并不能排除腎損傷。18例原先有CKD的患者Scr>1.5 mg/dL，臨床上無蛋白尿(<500 mg/d)和血尿，診斷為HRS-CKD，腎活檢示13例慢性腎小管間質損傷，12例急性小管間質損傷，10例腎小球損傷，12例腎血管病變。(2)腎小管損傷標志物在鑒別HRS及ATN-AKI中的研究。尿NGAL水平明顯升高常提示ATN存在。

因此，HRS是肝病患者腎功能不全的一種表型，可由肝性和/或肝外因素誘發或加重。HRS的發病機制十分復雜，大血管功能紊亂(系統性動脈擴張、心輸出量下降)、PAMPs和/或DAMPs致炎癥因子、微循環障礙、腎小管直接損傷等共同參與。

四、HRS治療

AKI一旦診斷，明確其病因即應開始治療，停用利尿劑和/或β-阻滯劑、血管擴張劑、非甾體類抗炎藥、腎毒性藥物等。如有嚴重的體液丟失應進行擴容治療。HRS-AKI應盡早行縮血管藥聯合白蛋白治療，另一個影響治療反應的因素是HRS可能存在的結構性損傷。

(一)治療前應明確的幾個問題

治療前需要明確：(1)系統性炎癥及氧化應激影響縮血管藥物聯合白蛋白治療的程度；(2)腎實質損害影響HRS治療效果的程度，尿NGAL是AKI進展的預測指標，但HRS-1型治療有應答和無應答患者尿NGAL水平無差別；(3)治療前Scr水平可影響治療應答。

(二)藥物治療

1.縮血管藥物 目前有三種：特利加壓素、去甲腎上腺素(NE)和米多君聯合奧曲肽[16-18]。

特利加壓素是目前廣泛應用的，靜脈注射起始劑量0.5～1 mg/4～6 h，最大劑量2 mg/4 h，靜脈滴注起始劑量2 mg/d，最大劑量12 mg/d。靜脈滴注不良反應發生率低。如果最大劑量治療7 d，Scr下降<50%，或治療最初3 d Scr無下降，應停止治療。對于有早期應答的患者，治療應持續到HRS逆轉(Scr<1.5 mg/dL)或最長療程14 d。停藥后20%的HRS復發，再次血管收縮藥治療通常有效。盡管HRS-2型治療應答率高，但常易復發。

米多君(7.5 mg，3次/d)聯合奧曲肽(100～200 μg皮下注射，3次/d)及白蛋白治療HRS-1型有效。一項單中心研究結果顯示，特利加壓素聯合白蛋白治療改善腎功能優于米多君聯合奧曲肽治療(70%對29%)。

去甲腎上腺素(0.5～3 mg/h)聯合白蛋白治療與特利加壓素療效相似。一項前瞻性研究顯示，ACLF患者應用特利加壓素比NE更有效，可能是NE對門脈壓力無效或對誘導型NOS表達無作用。NE比特利加壓素便宜，但應在中心靜脈應用。

2.白蛋白 白蛋白可以提高膠體滲透壓，并有抗氧化及抗炎作用，但單用白蛋白無效，因所需劑量為每周1.5 g/kg，其療效及安全性尚未得到證實；且白蛋白分子需進行翻譯后修飾，因此，白蛋白需和縮血管藥物聯用，劑量為20～40 g/d，應注意監測中心靜脈壓(CVP)防止容量過負荷。

(三)肝移植(LT) LT是治療終末期肝病和逆轉HRS-AKI最有效的治療方法。以下仍需要進一步研究明確：首先LT后腎功能恢復到什么程度？多項研究發現，HRS患者LT后Scr值高于無HRS的患者[19]。LT后腎功能是否能恢復及恢復程度依舊是困擾移植界的一大難題，影響因素包括合并癥的存在、未診斷的腎實質損傷、圍手術期事件和移植后免疫抑制劑使用等，但年齡、合并癥或AKI病因等并不包含在內。其次何時需行肝腎聯合移植(SLKT)？AKI的持續時間、需要透析治療及存在CKD等可能是需考慮的因素[20]。此外，如何確定等待LT名單的優先者？HRS治療應答者應優先移植，因為Scr降低可減少終末期肝病模型(MELD)評分，延長等待LT的時間。

總之，腎功能不全是肝臟疾病常見的并發癥，新的分型及診斷標準有助于設計HRS病理生理及治療相關的臨床研究，但有待于前瞻性研究的證實。