托伐普坦聯(lián)合尿毒清顆粒治療腎病綜合征的臨床效果

張瑤琳，葛琪容，羅海波，喬建芬，林建美

腎病綜合征在腎內(nèi)科患者中占據(jù)相當?shù)谋壤齕1-2]，雖然對于該種疾病的研究時間較長，但其病因研究尚缺乏實質(zhì)性的突破[1]。目前認為是由于多種原因所導致的腎小球基底膜通透性上升，出現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥等癥候群[2]。因無法對病因治療，所以多以藥物控制臨床癥狀為主。使用袢利尿劑、噻嗪類利尿劑或者保鉀利尿劑等，其主要機制是提升鈉離子的排泄緩解水腫，但是易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，部分患者甚至出現(xiàn)利尿劑抵抗[3]，所以對新型治療藥物的探索從未停止。本研究以托伐普坦聯(lián)合尿毒清顆粒對腎病綜合征患者的治療效果進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年8月—2018年12月四川省資陽市第一人民醫(yī)院腎病內(nèi)科診治腎病綜合征患者90例作為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組(n=45)和觀察組(n=45)。2組患者一般臨床資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①確診為腎病綜合征(包括原發(fā)性與繼發(fā)性)[4]，合并水腫，年齡18～65歲；②從未使用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，且符合本研究中所使用藥物的用藥指征；③血鈉濃度處于正常范圍之內(nèi)；④接受本研究提供的治療方案，治療依從性良好且數(shù)據(jù)完整，可以完成分析。(2)排除標準：①合并出現(xiàn)尿路梗阻、血壓不穩(wěn)定或血栓栓塞等可能對研究結果構成影響的疾病；②對本研究中所使用的藥物或器材等具有疑似或確定的過敏現(xiàn)象；③肝功能異常。

1.3 治療方法 患者入院后根據(jù)診療規(guī)范進行治療，他克莫司(杭州中美華東制藥有限公司)0.1 mg·kg-1·d-1，每日早中晚餐前1 h服用，使其濃度控制在10 ng/ml為佳，以此標準調(diào)整用量；甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司)0.4 mg/kg第1周每日晨起服用1次，然后逐漸減少至5 mg/d。治療期間注意患者的飲食營養(yǎng)等。

對照組在此基礎上給予托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司)15 mg，第1天早晚服用7.5 mg，之后根據(jù)患者的尿量和體質(zhì)量變化進行調(diào)整，以患者每日體質(zhì)量下降0.5 kg左右為宜，如果1 d內(nèi)患者的體質(zhì)量下降超過1 kg，則第2天將托伐普坦用量減半；如果1 d內(nèi)血鈉濃度上升>8 mmol/L或者血鈉>145 mmol/L,則第2天停止使用托伐普坦;1 d后若血鈉恢復正常則恢復使用。用藥7 d后改為每日7.5 mg晨起服用，連續(xù)服用1個月。觀察組在對照組基礎上給予尿毒清顆粒[康臣藥業(yè)(內(nèi)蒙古)有限責任公司]5 g于6：00、12：00、18：00服用， 22：00服用10 g，連續(xù)使用1個月。

在治療期間嚴格限制患者的鈉離子攝入量，保證每日氯化鈉量低于3 g，但不限制飲水，不使用利尿劑，也不用血漿、白蛋白等進行擴容；若治療過程中出現(xiàn)低血鉀則及時補充，血清白蛋白低于20 g/L則皮下注射低分子肝素，防止血栓栓塞。

1.4 觀察指標與方法 (1)腎功能指標：治療前后晨起采集患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取上層血清利用美國貝克曼庫爾特公司的AU7800型全自動生化儀及配套試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);(2)尿量及血蛋白：治療前后晨起采集患者中段尿，利用美國貝克曼庫爾特公司的CytoFLEX S流式細胞儀測定血漿血紅蛋白和血清白蛋白;(3)電解質(zhì)檢測：利用美國麥迪卡MEDICA公司的EasyLyte PLUS型電解質(zhì)分析儀測定血清鉀離子(K+)、鈣離子(Ca2+)濃度;(4)記錄不良反應。

2 結 果

2.1 2組SCr及BUN比較 治療后，2組SCr與BUN均降低，觀察組降低幅度大于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2 2組尿量及血紅蛋白、血清白蛋白比較 治療后，2組患者尿量、血紅蛋白和血清白蛋白均上升，觀察組上升幅度大于對照組(P<0.01)，見表3。

2.3 2組電解質(zhì)比較 2組治療前后血清鉀、鈣離子濃度均未發(fā)生明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表1 2組患者一般臨床資料比較

表2 2組治療前后腎功能指標比較

表3 2組患者治療前后尿量、血紅蛋白和血清白蛋白比較

表4 2組治療前后電解質(zhì)濃度比較

2.4 2組不良反應發(fā)生情況比較 2組各類不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

3 討 論

腎病綜合征因病因復雜、治療困難和復發(fā)率較高及遷延不愈的特性，使眾多醫(yī)生束手無策。目前研究結果顯示，罹患該種疾病患者所出現(xiàn)的癥狀均與腎小球濾過膜的通透性增高有關[5-6]。由于通透性增加，大量的蛋白質(zhì)從尿液中流失，血清白蛋白濃度下降。臨床工作中以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫和高脂血癥的“三高一低”對該種疾病的癥狀進行概括。本研究中所采用的治療方式為給予標準劑量的激素，其中他克莫司可以促進細胞內(nèi)皮素的分泌，收縮腎血管，提升血管阻力，降低腎的血流量，從而使腎小球濾過率下降，抑制尿蛋白的流失。甲潑尼龍為腎上腺皮質(zhì)激素，其抗炎性反應的能力較強，可以直接作用于T淋巴細胞，阻礙有害抗體的生成，抑制腎小球的纖維化，從而改善腎小球濾過膜的通透性[7-9]。

罹患腎病綜合征后，人體的蛋白丟失量增加，血漿膠體滲透壓下降，導致水分從血管腔內(nèi)進入組織間隙，形成水腫。有研究結果顯示，約有1/2的患者血容量上升，血漿腎素水平下降[10]。而針對水腫治療方法的選擇，也是腎病綜合征治療的關鍵點之一。本研究中所使用的托伐普坦是選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可以通過增加人體內(nèi)自由水的方法達到消腫、利尿的治療效果。但是該種藥物對腎病綜合征患者的利尿作用相關報道文獻并不多。其原因可能如下：如果患者的腎功能較為正常，則出現(xiàn)低鈉血癥的幾率不高，而如果患者的血液鈉離子數(shù)值較為正常，則并不屬于各類指南所推薦的血管加壓素V2受體治療適應證，相當比例的腎病綜合征患者存在低血容量的表現(xiàn)，這對于該類藥物的使用也存在一定的障礙，如果利尿過度，則存在誘發(fā)血栓栓塞、低血壓或急性腎功能損傷的后果。但是在國內(nèi)也出現(xiàn)了利用托伐普坦對腎病綜合征患者短期內(nèi)消除水腫成功的報道[11]，所以本研究將該種藥物納入使用范圍，并且將藥物的使用劑量控制在較為謹慎的范圍內(nèi)。

中醫(yī)對于腎病綜合征的研究時間也較為久遠，中醫(yī)理論中并不存在腎病綜合征的診斷，中醫(yī)認為該種疾病屬于“水腫、關格”等范疇，主要以腎脾虛損，濕濁瘀血不祛而潴留體內(nèi)久長所導致。而在治療方法的選擇上，中醫(yī)也主張以清熱解毒、利水消腫、益腎健脾、活血化瘀、通下泄?jié)釣橹鱗12]。尿毒清顆粒主要組成為大黃、茯苓、黃芪、白術、丹參、何首烏、菊花、車前草、姜半夏、甘草。其中大黃苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)，利濕退黃。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，利水滲濕，健脾，寧心。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，補氣固表，托毒排膿，利尿，生肌。白術味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，健脾益氣，燥濕利水，止汗。丹參味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰。何首烏味苦、甘、澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，補益精血，解毒，截瘧，潤腸通便。菊花味苦、甘，性微寒，歸肺、肝經(jīng)，散風清熱，平肝明目，清熱解毒。車前草味甘，性寒，具有利尿、清熱、明目、祛痰的功效。姜半夏具燥濕化痰、降逆止嘔之功。甘草補氣益脾、和中緩急、調(diào)和諸藥。在整體上，尿毒清顆粒可以起到活血化瘀、通下泄?jié)帷⒁婺I健脾的功效。有研究結果顯示，黃芪可以對人體的免疫系統(tǒng)功能進行良好調(diào)節(jié)，降低纖維的生成量，改善尿蛋白含量，對腎臟具有明顯的保護作用。大黃中所含有的大黃酸可以對腎臟系膜細胞具有明顯的抑制作用，以此達到減緩腎小球硬化的過程。丹參可以改善腎臟的血流，調(diào)節(jié)局部組織的血流循環(huán)，利尿抗炎，保護腎臟[13-15]。綜上，尿毒清顆粒可以作用在腎小球間質(zhì)纖維化的諸多環(huán)節(jié)，保護腎單位，延緩腎功能的惡化，對于腎病綜合征的治療具有針對性。

表5 2組治療過程中的不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

本研究結果顯示，經(jīng)過治療后，2組患者的腎功能指標、尿量、血紅蛋白和血清白蛋白均明顯改善，觀察組的改善幅度大于對照組(P<0.05)，這肯定了在傳統(tǒng)的以激素為主的治療策略中，適當加入托伐普坦進行利尿，對于患者的癥狀和相關指標的改善具有積極作用，另外也顯示在西醫(yī)治療方法的基礎上，輔助以中藥的聯(lián)合，可以更為明顯地提升效果。2組治療前后電解質(zhì)指標均未出現(xiàn)明顯的變化，說明了2種方法在穩(wěn)定電解質(zhì)的水平方面，具有較為接近的療效，一方面提示托伐普坦對于腎病綜合征患者的利尿作用引發(fā)電解質(zhì)紊亂的風險不高，另外一方面也說明中藥的使用也不會對電解質(zhì)的變化產(chǎn)生危險。

在不良反應方面，2組差異均無統(tǒng)計學意義，2種治療方法雖然使用藥物的種類較多，但在安全性方面基本等效，且患者可以耐受。這也可能因為中藥大多是天然的，對于人體的損傷程度不高，而且還可能是中藥的調(diào)節(jié)，使人體對于西藥的耐受力增加，不過這還有待于進一步的探討。

綜上所述，使用托伐普坦聯(lián)合尿毒清顆粒治療腎病綜合征患者，可以改善患者的腎功能、尿量和營養(yǎng)狀態(tài)，穩(wěn)定體內(nèi)電解質(zhì)水平，安全性良好。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張瑤琳：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；葛琪容：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；羅海波：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；喬建芬：進行統(tǒng)計學分析；林建美：課題設計，論文撰寫