早發型新生兒敗血癥診斷方法的研究進展

李娜

天津市兒童醫院新生兒內科 （天津 300134）

新生兒敗血癥是由于新生兒時期細菌和真菌侵入血液循環系統并進行繁殖及產生毒素，繼而引起包括全身炎癥反應綜合征在內的多種臨床綜合征［1］。據統計，2013年全球5歲以下新生兒死亡人數為280萬，其中42萬新生兒死于敗血癥［2］。根據發病時間可將該病分為早發型與晚發型。早發型一般是指發病時間在出生后3d內，病情發展較快，且臨床癥狀不明顯［3］。由于新生兒器官發育不完善，免疫力較低，若治療不及時，則可能引發多種嚴重并發癥，遺留后遺癥，甚至因器官衰竭而死亡［4］。因此，早期精確診斷對于新生兒敗血癥尤為關鍵。本文旨在對早發型新生兒敗血癥診斷方法的研究進展進行綜述，以期為早發型新生兒敗血癥的早期診斷提供臨床參考。

1 新生兒敗血癥的診斷標準

病原菌血培養為陽性是診斷早發型新生兒敗血癥的金標準，一般通過需氧菌及厭氧菌培養血液標本。但如果標本量過少，則會降低準確率。因此，臨床上逐漸出現細胞因子及微生物的檢測等方法［5］。

1.1 常規實驗室檢查

1.1.1 C反應蛋白

C反應蛋白是一種非特異性急性反應蛋白，由肝臟合成。在受到炎癥反應刺激后表達水平升高，是目前對于炎癥反應或感染的診斷應用最廣泛的實驗室指標之一［6］。當C反應蛋白水平明顯升高時，預示著新生兒存在明顯的炎癥反應或感染性疾病。新生兒敗血癥患兒C反應蛋白的特征是陰性預測值較高，而靈敏度較低。有研究表明，超敏C反應蛋白≥13.5mg/L時，特異度及靈敏度分別為72%和76%［7］。其優點在于操作簡單、價格較低、采血量較少，結合降鈣素原和外周血象可有效提高診斷準確率，且動態觀察可指導臨床抗生素的使用。

1.1.2 降鈣素原（PCT）

降鈣素原主要由巨噬細胞和肝細胞產生，在健康人血漿中幾乎沒有降鈣素原。當機體出現細菌感染時，降鈣素原會迅速上升，并在6～8h達到頂峰，且不受孕周的影響，故其在預測新生兒敗血癥及指導抗生素治療中具有重要價值。但其在48h后波動較大，因此在新生兒出生后的24h監測降鈣素原對診斷新生兒敗血癥具有一定價值。Yu等［8］薈萃分析結果顯示，降鈣素原對于晚發型新生兒敗血癥的診斷更為可靠。Sharma等［9］提出，降鈣素原、白細胞計數等炎性指標存在影響因素多、反應延遲等缺陷，而降鈣素原的動態變化在早發型新生兒敗血癥的診斷中意義非凡。張瑾等［10］發現，降鈣素原在評價預后方面同樣具有顯著優勢，死亡組患兒的降鈣素原水平明顯升高，而其他炎性指標均未見差異。

1.2 細胞因子

1.2.1 白細胞介素（IL） -8

IL-8是促炎細胞因子中唯一一種趨化因子家族。巨噬細胞、單核細胞、內皮細胞等細胞均可產生IL-8。IL-8可調節白細胞的活化和遷移，與細菌感染嚴重程度密切相關。在診斷新生兒感染時，其特異性及靈敏度為91%和80%［11］。而IL-6聯合IL-8對新生兒白血癥的早期診斷準確率達82.6%，因此，IL-6聯合IL-8可有效提高新生兒敗血癥的早期診斷準確率，且有助于抗生素的指導應用。

1.2.2 IL-6

IL-6在新生兒出現敗血癥癥狀時具有較高的敏感性，在早期診斷中具有重要作用。IL-6是一種肝細胞因子，其水平高低與疾病嚴重程度密切相關。國外研究發現，IL-6對早發型新生兒敗血癥的特異性和敏感性分別為97.2%和80%。臍帶血IL-6敏感性在87%以上，陰性預測值在93%以上。這說明，IL-6可作為診斷早發型新生兒敗血癥的理想預測指標［12］。患兒在感染后1h，IL-6會得到大量釋放，并在2～4h達至頂峰，且可持續24h。當IL-6表達水平＜20μg/L時，可停止抗菌藥物的使用。

1.2.3 IL-10

IL-10可抑制炎癥反應，對全身炎性綜合征具有預防作用［13］。IL-10與IL-6比值特異性較大，可作為敗血癥抗微生物治療的標志物。雖然生物標志物在指導經驗抗生素使用方面不可代替臨床癥狀，但動態檢測有助于制定治療方案。

1.2.4 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α與受體的結合可促進免疫細胞活化，釋放多種免疫介質，使炎癥反應加強。過度表達的腫瘤壞死因子α會引起新生兒血管通透性增加，致使其出現全身水腫，甚至導致器官衰竭或死亡。但由于其半衰期較短，監測較困難［14］，因此，不可作為新生兒敗血癥的獨立生物標記物，與其他炎性因子聯合可提高敗血癥的診斷準確性。

2 外周血細胞計數

中性粒細胞、血小板計數、白細胞計數及總中性粒細胞計數等指標可作為評價早發型新生兒敗血癥的主要輔助手段。因其他疾病中上述指標會表達異常，所以其陽性預測值較低。有研究顯示，抬高的I/T值、降低的中性粒細胞絕對值、血小板、白細胞可預測早發型新生兒敗血癥［15］。在感染后12～24h外周血細胞參數呈現不穩定變化，因此其臨床意義有限，需行動態監測。

3 其他

有研究提出，血清淀粉樣蛋白a在新生兒敗血癥中的靈敏度及特異度均較低［16］。但關于血清抵抗素方面的研究報道較少，尚無研究可證實其在新生兒敗血癥中的診斷價值。孤兒G蛋白偶聯受體APJ天然受體在新生兒敗血癥診斷中表現出較高的準確性，敗血癥新生兒孤兒G蛋白偶聯受體APJ天然受體表達為正常嬰兒的8倍，靈敏度和特異度分別為100%和97%。

臍帶血與妊娠末期胎兒外周血的細胞組成相似。目前的技術已經可以達到采用無侵入性無痛手術來獲取臍帶血，安全性較高，且不影響新生兒血流動力學的穩定，大大提升了血液量的采集。在臨床檢驗中，充足的血液量可提高病原體的檢出率［17］。鐘元枝等［18］的研究指出，分娩前確認宮內感染及高度疑似宮內感染者臍帶血中性顆粒細胞中的CD64呈現高表達狀態，且被確診為新生兒敗血癥的患兒臍帶血CD64與外周血CD64比較差異無統計學意義，說明其在早發型新生兒敗血癥的診斷中具有重要意義，但仍需要更多的臨床試驗證實。

4 小結

目前，血培養、C反應蛋白及降鈣素原常用于早發型新生兒敗血癥的診斷中，但上述方法各有優劣，因此迫切需要探索其他實驗室方法。近年來，逐漸出現了很多新的診斷方法，如代謝組學、基因表達譜、蛋白質組學及分子生物學等，可更敏感和快速地檢測疾病，還可用于指導臨床中抗生素的使用。此外，病原體的鑒定、抗生素抗性基因的檢測和病原體的毒力評估具有廣闊的前景，可為整體向分子平臺研究的轉變提供證據。