后抗生素時代的輔助抗菌策略研究進(jìn)展

劉暢，沈瀚

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

抗生素是人類醫(yī)學(xué)史上最偉大的成就之一，其廣泛應(yīng)用曾一度使人類暫時擺脫了感染性疾病的威脅，開創(chuàng)了人類抗感染治療的新紀(jì)元。然而，抗生素的大量使用導(dǎo)致多重耐藥細(xì)菌比例正呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢，新型細(xì)菌耐藥機(jī)制正不斷涌現(xiàn)，嚴(yán)重危害了患者的生命健康安全。更為嚴(yán)峻的是，傳統(tǒng)抗生素研究自上世紀(jì)60年代以來已進(jìn)入瓶頸期，新型抗菌藥物的研發(fā)進(jìn)度已經(jīng)逐漸落后，人類正被迫走向“后抗生素時代”。在這一背景下，能夠與傳統(tǒng)抗生素相結(jié)合、通過多種方式提高抗感染治療效率的輔助抗菌策略成為最近幾年的研究熱點(diǎn)。

1 增強(qiáng)細(xì)菌外膜的藥物通透性

細(xì)菌外膜位于革蘭陰性菌肽聚糖層外側(cè)，對于通過物質(zhì)的分子大小、電荷、空間位阻具有選擇性，是細(xì)菌抵抗抗菌藥物的第一道防線。不僅如此，研究還表明細(xì)菌外膜的物理強(qiáng)度也遠(yuǎn)超于傳統(tǒng)認(rèn)知，在細(xì)菌肽聚糖層受損時能夠承擔(dān)一部分結(jié)構(gòu)支撐作用[1]。細(xì)菌在外膜受損時生存能力較差，Tran等發(fā)現(xiàn)在使用多粘菌素破壞細(xì)菌外膜后，抗腫瘤藥物米托坦（mitotane）獲得了十分顯著的抗菌能力，即使對于多粘菌素耐藥菌株也具有較好的療效。該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因目前仍有待探討，研究認(rèn)為可能與米托坦在細(xì)菌外膜受損后大量進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部有關(guān)[2]。盡管目前米托坦的抗菌機(jī)制尚不清楚，但由于多粘菌素-米托坦這一用藥組合明顯區(qū)別于臨床常用抗菌藥物，細(xì)菌尚未獲得相應(yīng)的耐藥能力，因此在使用這一方案應(yīng)對臨床多重耐藥細(xì)菌時能夠取得較為理想的治療效果[2]。……