氧化鐵納米粒子用于癌癥的診斷和治療

宋曉筱，鄧大偉

(中國藥科大學工學院，江蘇 南京 211198)

在過去的幾年中，納米粒子的不斷開發和創新為解決人類健康和當前醫學中日益增加的挑戰提供了新的可能[1]。其中，氧化鐵納米粒子(IONPs)因具有獨特的順磁性和超順磁性，并且可以在細胞和分子水平相互作用，從而被廣泛地用于生物醫學領域，例如診斷中的造影劑，藥物遞送的載體或是熱療[2-3]。盡管IONPs在治療和診斷中的應用還處于不斷發展中，在目前它的實際應用也不是很普遍，但是可以預期在不久的將來基于IONPs的新技術將應用于臨床實踐中。本篇文章對目前已有的研究進行了總結同時也對這項新技術的未來發展進行了討論。

1 氧化鐵納米粒子的功能化修飾

IONPs有多種制備方法包括共沉淀法，水熱合成法，溶膠-凝膠法，超聲化學法，熱分解法和噴霧/激光熱解法[4]。但是這些方法制備得到的裸露的納米粒子表現出一些不利的性質，例如穩定性，溶解性差，容易被氧化從而導致磁性喪失以及生物利用度差，在生物體內極有可能聚集。通過對其表面功能化或是進行包裹，能夠有效地改善這些缺點。同時表面修飾的一些特殊官能團還能賦予納米粒子一些新的特殊性能，例如生物催化劑或是運輸生物分子等[5-6]。裸露的IONPs具有較大的疏水表面，能夠吸引血漿蛋白與其表面結合，從而導致IONPs在血液循環中快速被代謝。相反的，具有親水性表面的IONPs在血液循環中的代謝速度要慢得多，從而可以更好的實現其目標功能[7]。

IONPs的親水性可以通過對IONPs包裹一層殼(核-殼結構)或是嵌入無機和聚合物基體來實現。聚合物涂層和無機涂層可以通過原位或合成后再形成。在原位涂覆過程中，IONPs被穩定劑覆蓋，并被共價鍵合的官能團覆蓋。合成后涂層基于官能團通過化學和物理相互作用(例如共價鍵，氫鍵，靜電，親水/疏水或親和力相互作用)結合到制備的納米顆粒表面上。原位涂層和合成后涂層均可提供穩定的抗聚集性和良好的生物相容性，并增加流體動力學半徑。核-殼型IONPs基于氧化鐵核，并被無機或有機殼層包圍，從而提高了穩定性和生物相容性。內層必須直接在核心上生長或連接到核心。磁芯可實現粒子的磁性靶向，而外層則可作為結合所需官能團或負載藥物的表面。涂層材料有多種形式，包括生物相容性聚合物、表面活性劑、脂質體等[7-8]。

2 氧化鐵納米粒子用于癌癥的診斷

自19世紀60年代以來，使用IONPs進行癌癥診斷已經成為生物醫學研究的新興領域[9]。目前，IONPs被用于核磁共振成像(MRI)，從而能夠無創，靈敏地檢測癌癥。優異的軟組織對比度，空間分辨率和穿透深度使MRI成為臨床領域中使用最廣泛，功能最強大的診斷技術之一[10]。用作造影劑的IONPs能夠進入某些特定地組織，如在肝癌診斷期間，IONPs能夠進入健康的肝Kupffer細胞中，但是它們并不能進入癌細胞，從而可以在成像結果上觀察到健康組織較暗以及癌細胞位置較亮[11]。

IONPs在MRI應用中的基本特征是超順磁性。目前，超順磁氧化鐵納米粒子(SPIONs)和超小超順磁氧化鐵納米粒子(USPIONs)是開發目標特異性MRI造影劑的最有希望的前體之一，這主要是由于它們能夠通過毛細血管自由擴散并被網狀內皮系統細胞吞噬[12]。在診斷脾癌，肝癌和淋巴癌或是監測癌癥轉移的實驗和臨床研究中均證實了IONPs作為造影劑的有效性。目前，ferumoxtran-10和ferumoxytol這兩種USPIONs已經獲得FDA委員會批準用于臨床實踐[13-14]。Ferumoxtran已被FDA批準用于檢測淋巴癌轉移同時也有研究發現其對另一些疾病有著不錯的成像效果，包括頸動脈動脈硬化(Cappendijk等人[15]的研究)和惡性腦腫瘤(Neuwelt等人[16]的研究)。經過合適的配體修飾的USPIONs能夠可視化腫瘤代謝。在Jayapaul等人[12]的研究中，黃素腺嘌呤二核苷酸是一種不同氧化還原酶介導線粒體能量代謝的輔助因子，將其修飾在USPIONs上，成功開發了使腫瘤代謝可視化的靶向載體蛋白的MRI造影劑。最近還開發了靶向MRI造影劑。Kukreja等人[17]開發了基于核-殼結構的金納米-IONPs造影劑，同時在表面包裹聚乙二醇并由基質金屬蛋白酶肽官能化，從而能夠靶向遞送。這種造影劑不僅適合用于磁共振成像，同時也可以用于計算機斷層掃描。

3 氧化鐵納米粒子用于癌癥的治療

目前已有的癌癥治療方案都存在著一定的不足，例如操作復雜，耗時且價格昂貴，特異性差，對正常組織會造成不可避免的損傷等[18-20]。新的治療方案的開發主要集中在不損害功能組織的條件下更加有效地破壞腫瘤細胞。IONPs屬于一種創新的癌癥治療工具，既可以作為藥物靶向遞送的載體，也可以作為熱療的藥物。雖然還尚未被批準用于臨床，但是研究表明將其作為癌癥治療的手段有著很好的應用前景[21-22]。

3.1 抗腫瘤藥物的遞送

靶向遞送藥物是通過將藥物或是前體藥物連接在納米載體的表面，當到達目標腫瘤部位后能夠通過特定的條件可控化釋放藥物來實現的。該方法可以在腫瘤部位提供最精準和安全的治療，從而達到最大的治療效果和最小的副作用[23]。藥物從載體中釋放出來后立即就具有活性，同時還可以通過酶促活性或是環境條件的改變(如pH，滲透壓濃度或溫度)來控制藥物的釋放。腫瘤細胞周圍的pH值明顯低于正常組織，這會導致腫瘤細胞產生較大的組織抗力從而減緩對藥物的吸收，但是通過pH敏感釋放藥物的過程能夠改善這一點。通過研究發現在IONPs的表面修飾殼聚糖，使其表現出了很好的pH依賴效果。Unsoy等人[24]制備了殼聚糖包裹的SPIONPs用于靶向遞送藥物硼替佐米，在腫瘤內部釋放對pH敏感的藥物。結果表明，通過靶向遞送pH響應型藥物的療法比使用游離藥物療法具有更高的療效。

3.2 熱療

通過外部的條件改變使人體內部溫度升高從而能夠導致腫瘤細胞的損傷或是壞死，也有可能提高癌細胞對放射線和某些抗癌藥物的靈敏度。當IONPs運輸至腫瘤部位時，施加外部交變磁場，磁性納米粒子能夠將磁能轉化為熱能，從而影響周圍的腫瘤細胞[25]。熱療不僅基于IONPs和外部磁場的相互作用，而且還可以應用激光，超聲或射頻來實現。光熱療法在治療腫瘤方面具有廣闊的應用前景，它基于某些材料吸收近紅外光再將光能轉換成熱能的能力。Shen等人[26]制備了Fe3O4納米簇替代IONPs進行光熱治療。和普通的IONPs相比，納米簇在近紅外區的吸收更強，同時誘導的溫度也更高，從而殺傷腫瘤細胞的能力也就更強。IONPs用于熱療時的治療效果很好，但仍無法用于臨床實踐中，這主要是因為目前我們還無法對IONPs進入人體后所產生的作用進行全面的了解。將IONPs納入臨床實踐需要對IONPs的藥代動力學，藥效學以及與其他藥物的相互作用進行更深入的探討，因此針對此目標應該開展更全面的研究。

3.3 基因遞送和基因治療

除了遞送藥物外，IONPs還可以用于基因的遞送，達到基因治療的目的[27]。Pourianazar和Gunduz[28]通過共沉淀法制備了磁鐵礦納米粒子，并用氨基硅烷對其進行了包覆，再將CpG寡核苷酸修飾到納米粒子的表面用來治療乳腺癌。制備的納米粒子能夠調節細胞凋亡相關基因的表達和乳腺癌細胞(MDA-MB231，SKBR3和MCF7)中細胞因子(主要是IL-6)的釋放，從而達到治療腫瘤細胞的目的[29]。

4 總結

磁性氧化鐵納米粒子以及其他類型的納米材料為癌癥的診斷和治療提供了新的可能。磁性是IONPs的最重要的性質之一，這一特點使其成為醫學應用的理想工具。IONPs既可以作為癌癥診斷的造影劑，也可以作為藥物和基因遞送以及磁感應熱療的治療劑。在未來，基于新興納米粒子的療法中，有理由相信磁性納米粒子是最有前景的材料之一，同時多種類型的納米材料的組合可以帶來更多的可能。對納米材料的不斷開發和研究，能夠幫助我們更加了解這些材料的性質，也更加有望將其應用到臨床實際的研究中。