血清癌胚抗原和細胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1 水平對老年晚期非小細胞肺癌患者預(yù)后的影響

劉寬，孫帥森，楊葉葉，劉曉燕

三門峽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 三門峽4720000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，病死率高。非小細胞肺癌占全部肺癌的85%以上，具有生長迅速、易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的特點。研究發(fā)現(xiàn)，60%左右的小細胞肺癌患者于就診時已處于廣泛期，因此，手術(shù)治療的概率極小，多數(shù)患者需接受以放療和化療為主的綜合性治療。化療的有效維持時間相對較短，病情易出現(xiàn)進展，患者的5 年生存率極低[1]。順鉑屬于常用的肺癌化療藥物，能夠抑制腫瘤細胞DNA 復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤的效果。近年來，吉西他濱被證實在中晚期肺癌的化療中具有顯著效果，其屬于合成的嘧啶類抗代謝化療藥物核苷酸類似物，可以破壞腫瘤細胞DNA 的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合順鉑在晚期非小細胞肺癌中的治療效果較好[2]。近年來，關(guān)于腫瘤標志物水平與非小細胞肺癌預(yù)后關(guān)系的報道越來越多，而關(guān)于血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平與患者治療后預(yù)后關(guān)系的臨床報道不一。鑒于此，本研究分析了血清CEA、CYFRA21-1 水平對老年晚期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者預(yù)后的影響，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年1 月至2018 年12 月三門峽市中心醫(yī)院收治的老年晚期NSCLC 患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)病理學檢查確診；②年齡＞60 歲；③TNM 分期為Ⅲb～Ⅳ期，具有可測量的病灶；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60 分；⑤生存時間超過3 個月。排除標準：①伴有肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等；②有精神類疾病史；③臨床及隨訪資料不完整。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入138 例老年晚期NSCLC 患者，其中，男75 例，女63 例；年齡60～84 歲，平均（75.50±8.26）歲；Ⅲb 期80 例，Ⅳ期58例；病理類型：腺癌67 例，鱗狀細胞癌50 例，腺鱗癌21 例；腫瘤直徑＞5 cm 90 例，≤5 cm 48 例。

1.2 治療方法

所有患者均接受吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療，具體如下：吉西他濱1000 mg/m2，第1 天、第8 天給藥，靜脈滴注；順鉑75 mg/m2+生理鹽水250 ml 靜脈滴注，第1～2 天，28 天為1 個周期，連續(xù)治療超過2 個周期。兩組患者治療期間均接受水化、利尿、減輕消化道反應(yīng)等常規(guī)輔助治療，每個周期結(jié)束后對患者的不良反應(yīng)進行詳細評估并記錄。

1.3 觀察指標及隨訪

治療前和化療結(jié)束后3 天抽取所有患者清晨空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min 的速度離心15 min，分離血清后待檢，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定治療前后患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平，所有試劑均由上海嵐派生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書步驟操作。化療2 個月后，對患者的化療效果進行評價：完全緩解（CR）為病灶消失，且至少維持1 個月；部分緩解（PR）為病灶體積較化療前減少≥50%，且至少維持1 個月；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶體積較化療前減少＜50%或增加＜25%；疾病進展（PD）為病灶體積較化療前增加≥25%或出現(xiàn)新病灶。化療有效=CR+PR，化療無效=SD+PD。治療期間和患者出院后，采用電話、家訪等方式進行隨訪，隨訪時間為2 年，囑患者定期復(fù)查，記錄患者的總生存時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗；老年晚期NSCLC 患者預(yù)后的影響因素采用Cox 比例風險回歸模型進行分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化療情況

138 例老年晚期NSCLC 患者中，化療有效患者共52 例（達到CR 患者4 例，PR 患者48 例），化療無效患者共86 例（達到SD 患者50 例，PD 患者36例）。化療有效患者的KPS 評分明顯高于化療無效患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.037，P＜0.01）；化療有效患者中TNM 分期為Ⅳ期的患者比例明顯低于化療無效患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=12.301，P＜0.01）。化療有效患者與化療無效患者的性別、年齡、腫瘤直徑和病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同化療效果老年晚期NSCLC 患者的臨床特征

2.2 不同化療效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比較

治療前，化療有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明顯低于化療無效患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=17.931、5.841，P＜0.01）；治療后，化療有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明顯低于化療無效患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=33.720、14.795，P＜0.01）。化療有效患者治療前后的血清CEA 和CYFRA21-1 水平的變化值均明顯高于化療無效患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=13.887、11.668，P＜0.01）。（表2）

表2 不同化療效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比較（±s）

表2 不同化療效果老年晚期NSCLC 患者血清CEA、CYFRA21-1 水平的比較（±s）

注：*與同時間化療無效患者比較，P＜0.01

指標CEA（ng/L）CYFRA21-1（μg/L）時間治療前治療后變化值治療前治療后變化值化療有效（n=52）11.45±2.01*5.56±1.91*5.59±1.30*5.75±1.12*2.98±0.97*2.80±0.91*化療無效（n=86）20.20±3.15 17.21±2.00 2.88±0.98 6.88±1.09 5.55±1.00 1.30±0.60

2.3 不同血清CEA 和CYFRA21-1 水平老年晚期NSCLC 患者預(yù)后情況的比較

138 例老年晚期NSCLC 患者治療前后的平均CEA、CYFRA21-1 水平變化值分別為3.50 ng/L 和1.90 μg/L。CEA 水平變化值≥3.50 ng/L 的患者（n=66）的中位總生存時間為22 個月（95%CI：20.61～23.39），長于CEA 水平變化值＜3.50 ng/L 的患者（n=72）的14 個月（95%CI：12.97～15.03），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=40.926，P＜0.05）；CYFRA21-1 水平變化值≥1.90 μg/L 的患者（n=63）的中位總生存時間為22 個月（95%CI：20.66～23.34），長于CYFRA21-1水平變化值＜1.90 μg/L 的患者（n=75）的15 個月（95%CI：13.93～16.07），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=19.549，P＜0.05）。（圖1）

2.4 老年晚期NSCLC 患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將老年晚期NSCLC 患者的KPS 評分、TNM 分期、血清CEA 水平變化值、血清CYFRA21-1 水平變化值作為自變量，預(yù)后情況作為因變量進行Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示：TNM 分期為Ⅳ期、KPS 評分低、血清CEA 水平變化值＜3.50 ng/L、血清CYFRA21-1 水平變化值＜1.90 μg/L 是老年晚期NSCLC 患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。（表3）

3 討論

近年來，隨著中國工業(yè)化的飛速發(fā)展、大氣污染的加劇以及人口老齡化的加劇，肺癌的發(fā)病率呈升高趨勢。有報道指出，在男性中，肺癌的發(fā)病率和病死率均位居首位；在女性中，其發(fā)病率位居第2 位，死亡率位居首位，因此，肺癌防治工作的有效開展對改善患者的預(yù)后具有重要意義[3]。腫瘤微環(huán)境的免疫格局可以促進或抑制腫瘤細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，機體正常的免疫系統(tǒng)可識別、清除原發(fā)腫瘤，抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤宿主的免疫能力下降是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因，流行病學資料也已證實機體免疫狀態(tài)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用[5-6]。目前，研究證實，晚期NSCLC 患者多采取以化療、放療、靶向治療為主的治療方案緩解病情，而不同治療方法的臨床效果也因人而異，導(dǎo)致治療方案缺乏一致性，臨床效果難以保證，多數(shù)采用上述方法治療的患者的5 年生存率僅為15%[7]。目前，肺癌的治療方法以綜合性治療為主，通過開展手術(shù)、化療、放療等多種方式，盡可能延長患者的生存時間，提高患者的生存質(zhì)量[8]。單純的外科手術(shù)治療小細胞肺癌的效果較差，而小細胞肺癌對化療相對敏感，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中指出，廣泛期小細胞肺癌的一線化療方案為依托泊苷/伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑，但治療過程中，患者會出現(xiàn)明顯的消化道不良反應(yīng)，增加了患者的痛苦，明顯降低了患者化療期間的生活質(zhì)量，甚至縮短了生存期[9]。

圖1 不同CEA、CYFRA21-1水平變化情況老年晚期NSCLC患者的總生存曲線

表3 老年晚期NSCLC 患者預(yù)后影響因素的多因素分析（n=138）

本研究采取順鉑聯(lián)合吉西他濱方案開展化療，以順鉑為主的治療方法能夠讓晚期NSCLC 患者生存獲益，順鉑同腫瘤細胞DNA 堿基結(jié)合能夠抑制腫瘤細胞DNA 復(fù)制過程，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂[10]。吉西他濱屬于人工合成的抗腫瘤藥物，能夠抑制腫瘤細胞DNA 合成，導(dǎo)致細胞周期重分布過程被破壞[11]。研究證實，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案應(yīng)用于晚期NSCLC 中可以發(fā)揮協(xié)同作用，吉西他濱與DNA 結(jié)合需要順鉑進行協(xié)同，同時胞苷類似物可以增強順鉑和DNA穩(wěn)定聯(lián)合，吉西他濱還能夠抑制被順鉑損傷DNA 的修復(fù)過程[12]。有研究比較了吉西他濱聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合卡鉑、多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑治療NSCLC患者的臨床效果及預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這4種化療方案的有效率與總生存時間相似，但在2年生存情況方面，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案更具優(yōu)勢[13]。

目前，評估肺癌治療效果的臨床方法較多，包括臨床癥狀、影像學檢查、組織病理檢查和腫瘤標志物等方法，其中，影像學檢查可以反映腫瘤病灶的大小和變化，但無法對腫瘤細胞的活動進行顯現(xiàn)，而且對微小病灶的檢出效果一般；病理學檢查的特異度較高，但具有創(chuàng)傷性，在早期診斷和評價治療效果方面具有局限性。近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，分子生物學和免疫學等領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)細胞在癌變以及發(fā)生、發(fā)展過程中會分泌活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)主要存在肺癌組織和體液中，可通過技術(shù)手段檢測其在腫瘤患者體內(nèi)的含量，從而評價治療效果，這也為肺癌的早期診斷和評估預(yù)后奠定了基礎(chǔ)。CYERA21-1 對鱗狀細胞癌的診斷靈敏度最高，其水平的高低與腫瘤患者的病情程度呈正相關(guān)，同時也是預(yù)測表皮生長因子受體突變NSCLC 治療效果及預(yù)后的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，一般在肺泡上皮細胞發(fā)生的凋亡細胞中含有的細胞骨架成分角蛋白碎片且發(fā)生降解，就會形成可溶性物質(zhì)進入人體血液中，導(dǎo)致血液中CYERA21-1 的含量明顯升高[14]。CEA 是可以刺激先天免疫系統(tǒng)的脂肪細胞因子，與人體炎性反應(yīng)、免疫、代謝綜合征的關(guān)系密切，可以通過多種機制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，同時，可通過活化ChemR23 趨化未成熟的樹突狀細胞與巨噬細胞達到腫瘤位置，參與腫瘤細胞的免疫過程。陳漢銳等[15]發(fā)現(xiàn)，CEA 水平與腫瘤大小、組織學分級有關(guān)，CEA 低表達與肝癌的預(yù)后不良有關(guān)，是肝癌預(yù)后的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，138 例老年晚期NSCLC 患者中，化療有效患者的KPS 評分明顯高于化療無效患者，而化療有效患者中TNM 分期為Ⅳ期的患者比例明顯低于化療無效患者（P＜0.01），提示化療有助于改善老年晚期NSCLC 患者的健康狀況，且分期越晚，治療效果越差。治療前和治療后，化療有效患者的血清CEA 和CYFRA21-1 水平均明顯低于化療無效患者，且化療有效患者治療前后的血清CEA 和CYFRA21-1 水平變化值均明顯高于化療無效患者（P ＜0.01），提示血清CEA 和CYFRA21-1 水平變化值與老年晚期NSCLC 患者的治療效果有一定的關(guān)系。CEA水平變化值≥3.50 ng/L患者的中位總生存時間長于CEA 水平變化值＜3.50 ng/L 患者；CYFRA21-1 水平變化值≥1.90 μg/L患者的中位總生存時間長于CYFRA21-1 水平變化值＜1.90 μg/L 患者，提示血清CEA 和CYFRA21-1水平變化值越大，患者的生存時間越長。通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，TNM 分期、KPS 評分、CEA 水平變化值、CYFRA21-1 水平變化值是老年晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素。提示TNM 分期、KPS 評分、CEA 水平變化值、CYFRA21-1 水平變化值能夠初步評價老年晚期NSCLC 患者的預(yù)后，為臨床選擇觀察指標提供了一定的參考依據(jù)。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案應(yīng)用于老年晚期NSCLC 中的效果較好，但是，本研究的隨訪時間相對較短，樣本量相對較少，且晚期患者的生存質(zhì)量較低，同時，影響患者預(yù)后的因素較多，如血清CEA、CYFRA21-1 水平與治療敏感性亦可能具有一定的相關(guān)性，但是本研究未對此進行分析，今后將擴大樣本量，延長隨訪時間，深入論證。