創新藥物緩控釋制劑關鍵技術研發

蔣桂花，孫衛東，吳擁軍*，屈凌波

（1.鄭州大學化學與分子工程學院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學公共衛生學院，河南 鄭州 450001；3.河南中帥醫藥科技股份有限公司，河南 鄭州 450001）

臨床發現在用普通制劑冶療一些慢性病患者時存在順從性差的現象[1]。而經研究發現緩控釋制劑能夠提高患者用藥的順從性，特別適于需長久用藥的如心血管疾病、哮喘、風濕性疾病等慢性疾病的治療[2]。區別于普通制劑，緩控釋制劑藥物釋放技術有安全性更高、功效更強、使用更方便及使藥品生命周期更長的優勢。因此，緩控釋制劑關鍵技術研究是目前新藥研發的熱點之一。

1 緩控釋制劑研究意義

緩控釋制劑作為藥物新劑型，是國家生物醫藥的重點發展方向。緩控釋劑型運用物理或化學方法將藥物分散于凝膠、孔道骨架、包衣膜、樹脂油液或微囊中，從而達到緩慢釋放藥物的目的[3]。相比于普通制劑，緩控釋劑型通過以恒定或非恒定的速度釋放藥物，能夠保持患者體內血藥濃度平穩避免谷峰現象，減輕藥物毒副作用，使患者用藥更安全，可以減少患者用藥次數、降低漏服率、提高服藥順從性，在臨床上被廣大醫務人員和患者接受，特別是需長期服藥的慢性病患者[4]。

近年來，隨著生命科學的迅猛發展，人們對臨床藥物治療的認識和要求發生了重大變化，緩控釋制劑也取得了很大的發展，它打破了傳統的給藥模式，使藥物的使用更加科學，更加符合臨床的需求。在改變傳統藥物制劑作用的同時也轉變了藥品的商業模式。市場對該制劑需求的日益增長促進了對其的研發力度，使其的發展日趨蓬勃。因此，提升緩控釋制劑產業化水平，解決生產中關鍵技術，有利于提高制劑產品的生產標準和開拓國際市場。

2 國內外相關領域技術發展水平和趨勢

國外的緩控釋制劑研制開始于上世紀50年代末，目前已開發出了大批質量可靠、療效確切的產品，如吲哚美辛緩釋膠囊。我國始于80年代初，有專業隊伍致力于研制控緩釋制劑技術。發展至今，國內外的緩控釋制劑主要包括滲透泵緩控釋、骨架緩控釋、薄膜包衣緩控釋、緩控釋微丸、液體緩控釋等類型。

滲透泵是定速控釋給藥系統，是口服固體緩控釋制劑的代表之一，分為單室滲透泵和推拉型滲透泵，其釋放行為不受外界因素影響，是國內外醫藥領域研究的熱點之一[5]。骨架緩控釋片是臨床上常用的口服固體制劑，一般將主藥充分的溶解或分散于高分子材料后，通過壓制、融合等技術制作成骨架型片劑，以達到緩、控釋藥的目的[6]。傳統骨架片有親水凝膠骨架片、生物溶蝕性骨架片、不溶性骨架片。薄膜包衣緩控釋制劑是通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度來控制和調節藥物的釋放速度。緩控釋微丸是多單元給藥系統，是緩控釋制劑研究的熱點之一[7]。緩控釋微丸依照制作工藝和釋藥機制的差異可分成骨架型微丸、膜控釋微丸和骨架膜控釋微丸，具有生物利用度高、患者依從性高和易于吞咽困難者服用等優點。液體緩控釋給藥系統是通過乳劑或者液體混懸劑給藥的控釋劑型，屬于多相復合體系，此給藥系統長期貯存有藥物泄露危險，是制備該給藥系統的關鍵性難題。隨著醫藥行業的發展，新的輔料被應用于制備液體緩控釋制劑，取得了顯著性成果[8]。

3 緩控釋制劑研發平臺進展

我國制藥裝備制造行業的發展呈現“起步早、發展慢”的特點且存在行業規范不明確的現象， 21世紀以來，隨著我國制藥設備行業的市場需求呈現迅速增長的趨勢，我國制藥裝備行業經數十年的開拓和積累已逐步形成一批具有較強研發能力、擁有自主知識產權、在中高端市場具有較強競爭力的制藥裝備制造商。并且國家工業、信息化部及省市也紛紛出臺相關政策，重點支持系統成套技術、自動化控制技術以及關鍵共性制造技術、基礎性技術的研究開發。

目前與先進國家的生產研究水平相比，我國緩控釋制劑的研發平臺還需努力。國內專研緩控釋制劑的企業不多，且多停留在實驗室階段，能真正產業化生產的企業很少。究其原因主要有三點：①國內生產設備自動化程度不高且穩定性差，需要根據情況改進；②輔料的發展會影響著緩控釋制劑的發展，國內制造緩控釋制劑的原輔料的理化性狀不理想，大多生產輔料為歐美大制藥集團壟斷，而國內的輔料質量不穩定；③缺少對小試-中試-產業化生產不同階段中詳細參數變化規律的研究。因此，我國應加大緩釋控釋材料的研發力度，特別是研發出親水和疏水性高分子材料等輔料，進一步加強緩控釋制劑釋藥機理研究，提升緩控釋制劑生產工藝以及自動化控制水平，把先進的藥學制劑技術轉變為生產力，不斷加強品種特色、品種質量，尤其是加快專利期即將期滿的“重磅炸彈型 藥物的仿創，構建與國際接軌的緩控釋制劑體內體外評價新體系，實現經濟利益的最大化。

4 緩控釋制劑發展前景與展望

近年來緩控釋制劑技術在我國藥品制劑創新領域受到廣泛關注，緩控釋制劑具有區別于普通制劑的諸多優點。從各方面因素來看，制劑的固有優勢使其具有取得長遠發展的基礎條件。鑒于緩控釋制劑的諸多優點，該類制劑產品的上市能在一定程度上提高人民的生活質量，極大激發市場需求。同時，因中國老齡化速度加快，對適合治療老年性慢性疾病的緩控釋制劑的需求相應增加，因此市場需求的日益增長也促進了眾多企業科研機構對緩控釋制劑的研發力度。

在國際領域，緩控釋制劑理論與技術的發展日趨成熟，截至目前已有幾十種新藥釋藥系統上市和大量相關研究論文、專利技術出現。同時隨著制劑關鍵技術和新劑型研究的發展，緩控釋制劑在控制藥物釋放和定位、定時、定速釋放等方面將取得新突破。

5 小 結

鑒于緩控釋制劑巨大的市場前景，我國亟需建立一個與世界接軌的專業化的個體給藥緩控釋固體制劑研發平臺，有效整合機械工程、電氣工程、信息工程、材料工程、制藥工程等相關學科，對緩控釋制劑進行系統化研究，探索出適應產業化生產的設備及參數變化規律。重點提升緩控釋制劑流化床設備，改進包衣技術，實現生產自動化；解決產業化生產中已有的問題，逐步優化產業的生產技術水平，形成并完善現代化產業技術的服務體系，加大我國藥物制劑的研發力度，加快醫藥產業與高新技術的結合，實現生產技術規范與產品標準國際化，促進我國高新技術醫藥產業和外向型經濟的發展，推動醫藥領域的科技進步。