pH敏感聚合物膠束類型及釋藥機制的概述

卜永強

pH敏感聚合物膠束類型及釋藥機制的概述

卜永強

（信陽職業技術學院，河南 信陽 464000）

腫瘤細胞增殖速度快，腫瘤組織的供氧不足，腫瘤細胞代謝產生大量乳酸，導致腫瘤組織與體內正常組織器官相比pH值偏低。因此，利用不同組織中pH值的差異設計具有pH敏感的聚合物膠束載藥系統，從而提高抗腫瘤藥物的靶向性和治療效果。本文主要從pH敏感聚合物膠束的類型和及其釋藥機制等方面概述了pH敏感聚合物膠束納米給藥系統的研究進展。

聚合物膠束； pH敏感； 釋藥機制； 納米給藥系統

在過去的幾十年里，化療被認為是最有效的腫瘤治療方法，但仍面臨重大挑戰，例如藥物對腫瘤細胞的選擇性差和多藥耐藥性。靶向給藥系統的發展減少了藥物的毒副作用，提高了藥物療效。將觸發藥物釋放的特定刺激因子與藥物傳遞系統相結合是靶向治療最普遍的方法之一。在這些方法中，pH敏感聚合物膠束被認為是最常用的方法，其具有增加水不溶性藥物的溶解度、pH敏感釋放、載藥量高等優點。pH敏感載藥膠束在生理pH下保持穩定，在長時間的全身循環過程中，包封在疏水核心中的水不溶性藥物幾乎不會泄漏，但因其對低pH環境（如內涵體）有響應而變得不穩定，藥物被釋放出來，以達到理想的抗腫瘤效果。本文概述了制備pH敏感聚合物膠束的幾種方法及其釋藥機理，以期為pH敏感聚合物膠束的優化設計提供參考。

1 聚合物含可質子化或去質子化的化學基團

pH敏感聚合物一般具有弱酸基團或弱堿基團，例如胺、吡啶、羧基等。當pH值發生變化時，聚合物在水溶液中的溶解度由于質子效應的不同而發生變化。實際上，酸性pH誘導的質子化導致陰離子聚合物的親水-疏水相變，以及陽離子聚合物的疏水-親水相變，進而導致兩親性嵌段共聚物結構的破壞，促使藥物釋放[1]。具有羧酸基團的陰離子聚合物通常用來設計pH敏感聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚（2-乙基丙烯酸）和聚谷氨酸。在中性環境中羧基因去質子化表現出親水性，但是在酸性環境中羧基因質子化而變得疏水。例如，NK105是一種很有前景的兩親性嵌段共聚物，它由聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物組成，該聚合物包封紫杉醇可用于抗腫瘤研究[2]。NK105聚合物由親水的PEG鏈段和疏水的4-苯基-1-丁醇改性的聚天冬氨酸鏈段組成。通過自組裝，以物理包埋的方式將紫杉醇包封到膠束系統的疏水核心中。聚天冬氨酸的未修飾羧基在生理pH下去質子化以維持膠束體系的穩定性，然而，在酸性pH下它們被質子化并且可能導致紫杉醇的釋放。值得注意的是，由于1期和2期臨床試驗結果表現優異，NK105已參加轉移性乳腺癌患者的3期臨床試驗[3]。此外，具有可電離化學基團的聚合物，例如叔胺、咪唑和吡啶，通常被用于構建兩親性嵌段共聚物的鏈段。這些富含氨基的疏水鏈段可以去質子化以在生理pH下保持疏水性，也可以在酸性pH下質子化變得親水。在此過程中，聚合物膠束的兩親性結構被破壞，導致膠束的解聚，藥物釋放出來。

2 聚合物含有酸可裂解的化學鍵

另一種制備pH敏感的聚合物膠束的方法是利用酸不穩定的化學鍵構建新的納米載體。這些酸不穩定的化學鍵在人體生理pH環境中穩定存在，但在腫瘤組織的酸性環境中被破壞，導致其水解。在以往研究中最常用的酸不穩定化學鍵是縮醛、原酸酯、腙鍵、亞胺、肟、順式烏頭?；?。根據酸不穩定化學鍵在聚合物分子結構中位置的不同，通常將其分為以下兩種類型。

2.1 聚合物主鏈含酸可裂解的化學鍵

一般來說，在正常生理條件下（pH=7.4）主鏈含酸可裂解化學鍵的聚合物可穩定存在，一旦經細胞內吞到達腫瘤組織酸性pH環境（pH=5~6）中，聚合物迅速解體，將藥物釋放出來。DING[4]等設計開發了酸敏感的聚合物PEG-b-C18，該聚合物親水段的聚乙二醇與疏水段的十八烷通過含碳氮雙鍵的亞胺基連接。聚合物在水中自組裝形成膠束，在此過程中包封難溶性藥物阿霉素（DOX）。在正常生理條件下（pH=7.4）亞胺基可以保持穩定，而在低pH環境中解體。膠束外層的PEG因碳氮雙鍵鍵遇酸斷裂而脫落，聚合物膠束的結構被破壞，進而促使藥物釋放。LEE[5]等設計制備了具有酸敏感的聚（縮酮己二酸）-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG），該聚合物骨架中含有縮酮可生物降解，在低pH環境中，以此包封的抗癌藥物因膠束的解體而釋放。

2.2 聚合物側鏈含酸可裂解的化學鍵

FRECHET[6]設計制備了一種新的pH敏感聚合物膠束，線性嵌段共聚物的一端通過酸可裂解的縮醛和疏水嵌段相連。研究表明，在酸性環境中，縮醛一旦發生水解，疏水段的疏水性相對減弱而親水性會有所增強，因此膠束就會變得不穩定，藥物就會釋放出來。通過應用這一方法，Frechet課題組設計制備了以PEO-樹枝狀大分子為主鏈的pH敏感聚合物膠束[7]。縮醛將疏水基團與PEO-樹枝狀分子的發散端連接起來。在低pH環境中，由于縮醛發生水解，膠束核內的極性基團被暴露出來，進而導致聚合物溶解性的變化，膠束變得不穩定而解體，膠束所包載藥物隨之而迅速釋放。一種新的pH響應可生物降解的聚合物膠束被鐘志遠等人制備出來，該聚合物膠束含聚乙二醇（PEG）以及酸可裂解聚碳酸酯疏水嵌段[8]。聚合物結構中縮醛基團的水解使得聚碳酸酯由疏水性變為親水性，最終導致膠束膨脹。膠束可大量地負載阿霉素（DOX）與紫杉醇（PTX），其體外釋放特征具有顯著的pH敏感性。

3 藥物分子以酸可裂解化學鍵與聚合物分子結合

應用酸可裂解的化學鍵直接將藥物分子與聚合物分子相連接形成前藥也是一種很有研究前景的設計pH敏感聚合物膠束的途徑。在酸性環境中，酸可裂解的化學鍵水解之后，藥物才具有生物活性。阿霉素（DOX）與聚左乳酸（PLLA）嵌段的端基由順烏頭酰基或腙鍵相連接，基于此PARK[9]等制備了PEO-b-PLLA嵌段共聚物。實驗研究表明，體外釋放結果是阿霉素在pH=5時的釋放速率大于pH=7時的釋放速率。阿霉素（DOX）與聚乙二醇-聚天冬氨酸經腙鍵相連接形成聚合物。KATAOKA[10]等采用上述共聚物制備膠束。實驗結果證明，腙鍵的水解與阿霉素的體外釋放具有一定的相關性。其他抗腫瘤藥物與聚合物結合也可以通過腙鍵來實現。ARYAL[11]等通過腙鍵將順鉑（Pt(IV)）共價結合到聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）聚合物分子上。研究證明，藥物在人體內循環過程中的損失明顯減少。在弱酸性的環境中，一旦靶細胞吞噬了載藥納米載體，藥物就會迅速地釋放。ULBRICH[12]等通過腙鍵將阿霉素（DOX）與聚合物PEG-PAGE的支鏈相連接，基于該聚合物制備膠束，實驗研究表明，在酸性的pH環境中，阿霉素（DOX）能夠被快速釋放出來。

4 結束語

pH敏感聚合物膠束作為一種新型納米給藥系統，以其特有的結構和性質在新型藥物傳遞系統的研究中受到越來越多的關注，特別是在腫瘤治療、診斷及醫學成像等領域具有廣泛的應用。雖然pH敏感聚合物膠束在體外釋藥機制、腫瘤細胞攝取以及胞內轉運過程等方面的研究取得了很大的進展，然而到目前為止，pH敏感聚合物膠束尚處于基礎研究階段，其臨床應用方面仍然面臨著很大的困難。其主要原因是pH敏感聚合物膠束的研究尚需進一步深入，關鍵在于開發具有高度pH敏感的新型聚合物材料。隨著材料學、生物學、臨床醫學以及納米技術的不斷發展，pH敏感聚合物膠束在腫瘤治療和診斷方面的研究將不斷深入和系統化，相信在不久的將來可以廣泛應用于臨床。

［1］KANAMALA M, WILSON W R, YANG M, et al. Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumour targeted drug delivery: a review[J].,2016,85:152-167.

［2］HAMAGUCHI T, MATSUMURA Y, SUZUKI M, et al. NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle formulation, can extend in vivo antitumour activity and reduce the neurotoxicity of paclitaxel [J].,2005,92(7):1240-1246.

［3］KATO K, CHIN K, YOSHIKAWA T, et al.Phase II study of NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle, for previously treated advanced or recurrent gastric cancer[J].,2012,30:1621-1627.

［4］DING C X, GU J X, Yang Z Z, et al. Preparation of multifunctional drug carrier for tumor-specific uptake and enhanced intracellular delivery through the conjugation of weak acid labile linker[J].,2009,20(6):1163-1170.

［5］LEE I, PARK M, LEE D, et al. Ketal containing amphiphilic block copolymer micelles as pH-sensitive drug carriers[J].,2013,448(1): 259-266.

［6］GILLIES E R, FRECHET J M J. A new approach towards acid sensitive copolymer micelles for drug delivery[J].,2003,14(14):1640-1641.

［7］GILLIES E R, JONSSON T B, FRECHET J M J. Stimuli-responsive supramolecular assemblies of linear-dendritic copolymers[J].,2004,126(38):11936-11943.

［8］CHEN W, MENG F H, ZHONG Z Y,et al. pH-responsive biodegrad- able micelles based on acid-labile polycarbonate hydrophobe: synthesis and triggered drug release[J]., 2009,10(7):1727-1735.

［9］HYUK S Y, LEE E A, PARK T G. Doxorubicin-conjugated biodegrad- able polymeric micelles having acid-cleavable linkages[J].,2002,82(1):17-27.

［10］BAE Y, HARADA A, KATAOKA K, et al. Design of environment- sensitive supramolecular assemblies for intracellular drug delivery: polymeric micelles that are responsive to intracellular pH change[J].,2003,42(38):4640-4643.

［11］ARYAL S, HU C M, ZHANG L. Polymer-cisplatin conjugate nanoparticles for acid-responsive drug delivery[J].,2010, 4(1):251-258.

［12］HRUBY M, KO?áK ?, ULBRICH K. Polymeric micellar pH- sensitive drug delivery system for doxorubicin[J].,2005,103(1):137-148.

Summary of pH-Sensitive Polymeric Micelles Types and Drug Release Mechanisms

（Xinyang Vocational and Technical College, Xinyang Henan 464000, China）

Tumor cells proliferate rapidly, the oxygen supply of tumor tissue is insufficient, so the metabolism of tumor cells produces a large amount of lactic acid, resulting in a lower pH value of tumor tissues compared with normal tissues and organs in vivo.Therefore, pH-sensitive polymeric micelles drug delivery systems were designed based on the difference of pH values in different tissues, thus improving the targeting and therapeutic effect of antitumor drugs. In this paper, the research progress of the pH-sensitive polymeric micelles nano-drug delivery system was summarized from the types of pH-sensitive polymeric micelles and their drug release mechanisms.

Polymeric micelles; pH-sensitive; Drug release mechanism; Nano-drug delivery system

2020-04-29

卜永強（1987-），男，河南省信陽市人，助教，碩士，2014年畢業于河南大學藥劑學專業，研究方向：藥物新劑型與制劑新技術。

R944

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1004-0935（2020）09-1148-03