血栓調節(jié)蛋白與老年急性冠脈綜合征病人PCI術后主要心血管不良事件的相關性探討

王燕英 陳海榮 李名蘭

急性冠脈綜合征（ACS）是動脈粥樣硬化、炎癥、凝血和纖溶系統(tǒng)等相互作用的病理狀態(tài)［1］。 臨床研究表明：內皮功能障礙可能在血管硬化的進展中起作用，血漿內皮生物標志物水平可預測首次心血管事件的風險［2］。 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）聯(lián)合球囊血管成形術和冠狀動脈支架植入術對ACS 病人預防不良心臟事件有重要意義［3］，也改善了ACS 病人的預后，縮短了住院時間［4］。 然而，使用導管的冠狀動脈介入治療本身可能與動脈損傷和伴隨的內皮功能障礙有關［5］，但是動脈粥樣硬化相關標志物在PCI 術后二次不良事件中的臨床意義尚不完全清楚。 本研究旨在探討老年ACS 病人PCI 術后近期預后相關的生物標志物的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014 年11 月至2017 年11月期間因診斷為ACS 而入院的500 例＞60 歲的病人。 心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的診斷均依據(jù)“急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2015）［6］”和“非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）［7］”。 病人接受急診冠狀動脈造影并通過直接PCI 進行成功的再灌注治療。 本研究的排除標準如下：入院時心跳停止；腎功能不全而需要透析；住院治療后30 d 內死亡；冠脈造影提示血管狹窄＜70%；未簽署知情同意書的病人。

1.2 血液標本收集 動脈粥樣硬化血栓形成相關的生物標志物主要是內皮標志物：血栓調節(jié)蛋白（TM）、CRP、D-二聚體、凝血酶原片段F1＋2（F1＋2）、和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）。 PCI 在肝素（3000 ～10、000 U）的靜脈內給藥下進行，目的是凝血時間≥250 s。 在介入后1 h 內從動脈鞘獲得血清生物標志物，裝入含有3.2%檸檬酸鈉的收集管，然后分裝到其他管中，再細分大約2 mL 的體積，用于測定D-二聚體、TM、F1＋2 和PAI-1。 用酶免疫夾心法測定血漿TM和F1＋2 的濃度。 用乳膠凝集法測定血漿D-二聚體和PAI-1 的濃度。

1.3 研究終點 研究終點為主要不良心臟事件（MACE）。 MACE 包括任何原因造成的死亡，復發(fā)性心肌梗死，重復血運重建，手術血運重建，致命性心律失常，入院治療的心力衰竭（HF）和卒中。 計劃外重復血運重建是指有心肌缺血的癥狀和輔助檢查支持的，而需要重復PCI 或冠狀動脈旁路移植（CABG）。HF 再入院定義為：需要入院治療的HF 癥狀惡化。從病歷記錄或者電話隨訪中收集MACE 的后續(xù)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學分析 計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，并根據(jù)他們的分布使用Student'st檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。 分類變量以百分比表示，并用卡方檢驗進行組間比較。 通過ROC 曲線計算最佳截點值，將連續(xù)變量轉換為分類變量。 采用Logistic 回歸分析獲取OR及其95%CI，以分析獨立的預后影響因素。 使用JMP12.0 進行統(tǒng)計學分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ACS 病人的特點 在500 例ACS-PCI 術后病人中，排除100 例病人，分別為心肺驟停39 例，腎臟功能障礙40 例，院內死亡21 例。 400 例入選病人的隨訪時間為3～1894 d，平均（813.9±474.8）d。

2.2 臨床資料與MACE 的關系 共有112 例病人發(fā)生MACE，其中12 例死亡（5 例心血管事件，5 例惡性腫瘤，1 例感染，1 例自殺），發(fā)生時間平均為術后（365.9±254.0）d；5 例心肌梗死，發(fā)生時間平均為術后（210.4±147.6）d；43 例穩(wěn)定型心絞痛無計劃重復血管重建， 發(fā)生時間平均為術后（307.0±289.8）d；3 例手術血管重建，發(fā)生時間平均為術后（54.0±34.6）d。 致死性心律失常2 例，發(fā)生時間平均為術后（269.5±181.7）d；心衰32 例，發(fā)生時間平均為術后（241.8±248.3）d；卒中15 例，發(fā)生時間平均為術后（166.6±319.3）d。 大多數(shù)病人的ACS 發(fā)生在術后1 年內，平均（264.1±271.9）d。 與無MACE 組相比，MACE 組的病人年齡更大，DM、既往心肌梗死、心房顫動、CABG、PCI、HF 和卒中的發(fā)病率更高，支架內再狹窄的發(fā)生率更高，袢利尿劑使用率更高，BMP、HbA1c、D-二聚體、F1＋2、TM 水平更高，LVEF、肌酐清除率和LDL-C水平更低。 見表1。

2.3 多因素回歸分析 對單變量分析中顯示與MACE 顯著相關的變量納入到多因素Logistic 回歸分析中，多因素回歸分析中下列變量與MACE 顯著相 關：LVEF ≤50% （OR＝2. 14，95%CI：1. 14 ～3. 99），BNP ≥116. 3 pg／mL（OR＝2. 31，95%CI：1. 25 ～4. 33），HbA1c≥6. 1%（OR＝2. 18，95%CI：1. 21 ～3. 96），TM ≥3. 7 FU／mL（OR＝2. 70，95%CI：1. 36 ～5. 33）。 見表2。

表1 隨訪期間2 組病人群體的基線特征

表2 多因素Logistic 回歸分析結果

3 討論

本研究結果表明，在老年ACS 病人PCI 后，升高的TM 水平也與MACE 密切相關，TM 可預測PCI 病人纖維蛋白溶解活性受損和血小板活化情況。

PCI 治療過程中球囊擴張和支架置入可能會進一步損傷內皮功能障礙的血管［8］，因此本研究評估了PCI 術后發(fā)生二次血管事件的風險。 關于內皮生物標志物與PCI 再灌注后病人預后之間關系的報道很少。Gori 等［9］推測流式介導的擴張受損（FMD）可獨立預測接受PCI 的病人支架內再狹窄的發(fā)生率。 Walker等［10］報道了外周動脈張力測定在初級和二級冠心病預防中的預后價值。 TM 是一種在內皮細胞表面表達的跨膜糖蛋白，影響血栓形成和炎性因子的滲出，更是內皮功能的敏感標志物。 在本研究中，血清TM 是ACS 病人PCI 術后MACE 的有力預測因子。 當微血管壁受損和破壞時，TM 可被內皮細胞中的蛋白酶降解并釋放到血液中［11］，并通過在血管平滑肌細胞中的促有絲分裂活性促進動脈粥樣硬化形成。 Singh 等［12］報道，重組TM 通過凝血酶結合能力減少動脈粥樣硬化病變和新內膜形成。 此結論也支持本研究結果，即TM 的高水平與PCI 后ACS 病人的二次血管事件有關。

El-Menyar 等［13］發(fā)現(xiàn)，在血管成形術后再狹窄病人中表現(xiàn)出較高水平的TM。 他們提出：纖維蛋白溶解受損可能在再狹窄的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。 與本研究納入的無MACE 病人相比，MACE 病人具有更高水平的D-二聚體和F1＋2。 高血壓和高纖維蛋白溶解可能與ACS 病人PCI 后的MACE 相關。 雖然抗凝劑和他汀類藥物對凝血和纖溶系統(tǒng)有影響，但在本研究中沒有發(fā)現(xiàn)這些藥物對MACE 的影響。 在多因素回歸分析中，BNP 升高、LVEF 降低和HbA1c 升高也是MACE 的敏感預測因子。

總而言之，在老年ACS 病人PCI 后，TM 水平與MACE 的發(fā)生獨立相關。 TM 可能是老年ACS 病人PCI 后短期發(fā)生繼發(fā)事件的預測因素。