18F-FDG PET/CT顯像聯合血清學指標在前列腺癌原發灶診斷及骨轉移評估中的價值研究*

吳凌梅 楊 暉 王瑞民* 王慶云 魏 雁 高鳳宵

前列腺癌(prostate cancer，PCa)位于世界范圍內男性惡性腫瘤第二位，是泌尿系統最常見惡性腫瘤之一，發病率及病死率逐年上升[1-2]。2008年起，我國PCa已成為泌尿系統惡性腫瘤發病率最高的疾病，2015年新增患病人數為6.03萬人[3]。PCa起病隱匿，大部分患者發現時已為晚期，且骨轉移發生率高[4]。前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)是前列腺腺泡和導管上皮分泌的一種血清蛋白，前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)是指單位體積前列腺組織中PSA的含量。血清總PSA(T-PSA)、游離PSA(f-PSA)及f-PSA與T-PSA比值(f/T-PSA)是臨床常用的鑒別診斷PCa與前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)方法。PSAD、(f/T)/PSAD均可提高診斷的特異性。18F氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET/CT是目前最為先進的腫瘤診斷和分期手段，在腫瘤的診療過程中發揮著越來越重要的作用，最大標準攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)是最為常用的PET/CT半定量指標，反映了腫瘤攝取葡萄糖水平的高低，間接反映了病變的活性。由于示蹤劑18F-FDG從泌尿系統排泄，一定程度上會干擾前列腺病變的診斷。目前，18F-FDG PET/CT在PCa原發灶及骨轉移瘤診斷中的價值尚未完全闡明。為此，本研究旨在評估18F-FDG PET/CT顯像、前列腺血清學指標檢測在鑒別PCa與BPH以及是否存在合并骨轉移中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2017年3月間就診于解放軍總醫院第一醫學中心的132例因懷疑前列腺惡性腫瘤而行穿刺活檢的患者，確診后將其分別納入PCa組(92例)和BPH組(40例)。PCa組中患者年齡56～91歲，平均年齡(70.48±8.12)歲；BPH組中患者年齡52～79歲，平均年齡(64.10±10.88)歲，所有患者均于術前接受18F-FDG PET/CT顯像、前列腺超聲檢查及血清PSA等指標檢測，術前無放化療或內分泌治療。本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①經病理學檢查確診為PCa；②術前無放化療或內分泌治療；③不合并其他惡性腫瘤；④病例真實準確，相關影像學和實驗室檢查完整。

(2)排除標準：①不能獲取清晰完整影像學征象或圖像質量差；②實驗室檢查不完整；③入院期間合并嚴重急性感染病史。

1.3 設備儀器與試劑

采用Discovery VCT型64排PET/CT成像設備(美國GE公司)；Biograph型64排PET/CT顯像儀(德國西門子公司)；飛利浦IU 22型超聲診斷儀(荷蘭Philips公司)；BCD-175S型號冰箱(海爾集團)，貝克曼Unicel DxI 800型全自動化學發光儀(美國Beckman公司)；放射性藥物18F-FDG(脫氧葡萄糖)由本中心HM-20型回旋加速器(日本住友重機械株式會社)；IT-NC型自動化學合成器(北京派特公司)合成，Elecsystotal PSA試劑盒(美國Beckman公司)。

1.4 檢查方法

(1)采用Discovery VCT型64排PET/CT及Biograph型64排PET/CT顯像儀，放射性藥物18F-FDG(脫氧葡萄糖)由本中心回旋加速器與自動化學合成器合成，放化純＞95%。所有受檢者將血糖控制在6.5 mol/L以內，禁食6～8 h，靜脈推注示蹤劑18F-FDG 60 min行全身PET/CT檢查，掃描前排空膀胱。采集CT常規平掃和PET圖像，每床位2～3 min，全身掃描范圍常規從顱頂到大腿根部，必要時根據病變情況加掃四肢部分。數據經迭代重建后自動生成三維圖像。

(2)采集患者清晨空腹靜脈血，常規分離血清后置于20 ℃冰箱內保存備用，采用全自動電化學發光法及Elecsystotal PSA試劑盒檢測，檢測指標包括T-PSA(ng/ml)、f-PSA(ng/ml)及f/T-PSA，PSAD=TPSA÷前列腺體積[ng/(ml·cm3)]。

1.5 圖像分析及判定標準

所有18F-FDG PET/CT圖像均由2名核醫學科主治醫師獨立判讀，采用視覺判斷與半定量分析相結合的方法，在除前列腺中央部尿道之外的前列腺部分勾畫感興趣區域(region of interest，ROI)，記錄SUVmax。前列腺體積(V)計算為公式1：

式中W為手工測前列腺左右徑，L為上下徑，H為前后徑，單位為cm3。前列腺病變金標準為細針穿刺病例結果。

骨轉移診斷的金標準為下列情況之一：①穿刺或手術病理證實為PCa骨轉移；②排除骨折、感染、關節炎及退行性病變等因素后，≥2處骨掃描濃聚灶；③不明原因骨痛。根據骨轉移診斷的金標準，另將PCa組患者分為骨轉移組(67例)和非骨轉移組(25例)。

1.6 統計學方法

使用SPSS20.0統計軟件分析數據，計量資料采用均值±標準差(±s)表示。組間T-PSA、f-PSA、f/T-PSA、PSAD和(f/T)/PSAD比較采用兩獨立樣本t檢驗，不同指標診斷骨轉移效能比較采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)法，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PCa和BPH患者SUVmax及前列腺血清學指標比較

PCa組患者前列腺病灶SUVmax為6.18±2.14，T-PSA為(129.19±86.97)ng/ml，f-PSA為(13.57±9.24)ng/ml，f/T-PSA為0.11±0.04，PSAD為(3.11±2.68)ng/(ml·cm3)，(f/T)/PSAD為0.08±0.10。BPH組前列腺SUVmax為2.59±0.53，T-PSA為(3.88±3.00)ng/ml，f-PSA為(0.38±0.24)ng/ml，f/T-PSA為0.13±0.08，PSAD為(0.11±0.05)ng/(ml·cm3)，(f/T)/PSAD為1.87±1.89。Pca組年齡較BPH組稍高，其差異有統計學意義(t=3.73，P=0.00)，Pca組SUVmax、T-PSA、f-PSA、前列腺體積、PSAD和(f/T)/PSAD等值高于BPH組，兩組之間對比差異有統計學意義(t=11.1，t=13.8，t=13.68，t=5.31，t=10.77，t=-5.98；P=0.00)。Pca組f/T-PSA低于BPH組，但差異無統計學意義(t=-1.86，P＞0.05)，見表1。

2.2 骨轉移和非骨轉移患者SUVmax與PSA相關瘤標水平

PCa組患者中骨轉移組平均年齡(69.85±7.21)歲，前列腺病灶SUVmax為6.31±2.23，T-PSA為(139.04±82.13)ng/ml，f-PSA為(14.48±9.22)ng/ml，f/T-PSA為0.10±0.04，PSAD為(3.48±2.65)ng/(ml·cm3)，(f/T)/PSAD為 0.06±0.08；非骨轉移組平均年齡(72.16±10.17)歲，前列腺病灶SUVmax為5.85±1.86，T-PSA為(102.8±95.56)ng/ml，f-PSA為(11.13±9.01)ng/ml，f/T-PSA為0.12±0.03，PSAD為(2.14±2.55)ng/(ml·cm3)，(f/T)/PSAD 為0.14±0.12。兩組對比中，PSAD、(f/T)/PSAD組間差異有統計學意義(t=2.186，t=-3.183；P＜0.05)，見表2。

2.3 前列腺PSAD和(f/T)/PSAD在PCa骨轉移中的ROC曲線

PCa患者骨轉移組中PSAD、(f/T)/PSAD的AUC(f/T)/PSAD＞PSAD。骨轉移組PSAD指標顯著高于非骨轉移組，骨轉移組(f/T)/PSAD水平顯著低于非骨轉移組。PSAD的AUC為0.704，95%置信區間(confidence interval，95%CI)為0.576～0.831，當cutoff值取1.44時其診斷骨轉移的靈敏度和特異度分別為40.1%和76.1%；(f/T)/PSAD的AUC為0.734，95%CI為0.612～0.856，當cut-off值取0.06時其診斷骨轉移的靈敏度和特異度分別為79.1%和72.0%。見表3，圖1。

表1 PCa組和BPH組患者SUVmax及前列腺血清學指標比較(±s)

表1 PCa組和BPH組患者SUVmax及前列腺血清學指標比較(±s)

注：表中Pca為前列腺癌；BPH為前列腺增生；SUVmax為最大標準攝取值；T-PSA為總前列腺特異性抗原；f-PSA為游離前列腺特異性抗原；f/T-PSA為f-PSA與T-PSA比值；PSAD為前列腺特異性抗原密度；(f/T)為游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值

表2 骨轉移和非骨轉移患者SUVmax與PSA相關瘤標水平(±s)

表2 骨轉移和非骨轉移患者SUVmax與PSA相關瘤標水平(±s)

注：表中SUVmax為最大標準攝取值；T-PSA為總前列腺特異性抗原；f-PSA為游離前列腺特異性抗原；f/T-PSA為f-PSA與T-PSA比值；PSAD為前列腺特異性抗原密度；(f/T)為游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值

表3 PSAD及(f/T)/PSAD的AUC

圖1 PSAD及(f/T)/PSAD的ROC曲線

3 討論

PCa最常見的轉移部位是骨骼，是否存在遠處轉移決定了PCa患者的預后。因此，診斷骨轉移需要靈敏度和特異度都很好的指標。PCa刺激多種細胞因子釋放，抑制破骨細胞，激活成骨細胞，導致過度成骨及影像上的骨質結構異常。18F-FDG PET/CT檢查集功能影像與解剖影像于一體，可準確對病變的解剖位置進行定位，顯示骨皮質和骨小梁等細微結構，同時可顯示骨轉移灶葡萄糖的攝取程度。18F-FDG PET/CT全身顯像可一次性了解骨轉移累及范圍和其他臟器轉移灶的情況。PSA是一種組織學特異性很高的糖蛋白，由前列腺上皮細胞分泌，但在PCa診斷中并不完全具有特異性[5-6]。一般而言，PSA水平越高，罹患PCa的概率越大，前列腺炎、BPH也會導致血清PSA水平升高。18F-FDG PET/CT及PSA相關血清學指標在鑒別PCa與BPH、骨轉移瘤評估中的作用未完全闡明。目前國內外較一致認為，血清總PSA(T-PSA)＞4.0 ng/ml為異常，T-PSA和f-PSA同時檢測是提高PCa檢出率的有效方法。為了能夠早期診斷PCa，臨床上提出了一系列的PSA參數，如f/T比值、PSAD[7-8]。

f-PSA與前列腺良性疾病有關，因而較高的f/T-PSA值常常提示前列腺良性疾病。f/T-PSA用于鑒別前列腺良性疾病，進而避免有創的前列腺檢查，在臨床決策中起輔助作用[9]。為了消除前列腺體積對于PSA水平的影響，Benson等[10]使用PSAD這一指標來提高PCa診斷的準確性。國外的一項大樣本回顧性研究結果顯示，使用0.10和0.15兩個界值可以獲得對PCa診斷為77%和49%的準確率[11]。有研究顯示，術前PSAD水平越高，腫瘤的浸潤深度越深、Gleason評分越高[12]。雖然PSAD尚無法完全取代PSA，但其在診斷PCa、預測患者預后方面有很大價值[13]。本研究顯示，除了f/T-PSA這一指標之外，SUVmax、T-PSA、f-PSA、前列腺體積、PSAD和(f/T)/PSAD在組間的差異有統計學意義，具有鑒別診斷價值。

PCa屬于親骨性腫瘤，約30%的PCa患者在就診時就已經發生了骨轉移[14]。早期骨轉移因為無癥狀，病情隱匿，因而診斷困難。因此，尋找一種能夠早期且敏感的血清學標記物來發現或者預測未來骨轉移發生的可能性尤為重要。Singh等[15]對68例確診PCa患者的PSA水平進行分層研究，其結果顯示血清PSA水平越高，存在或未來發生骨轉移的概率越大。但PSA受體內多種因素影響而導致其診斷骨轉移的價值受到質疑，故尋找一種更為準確的血清標記物顯得尤為重要。

目前，國內外鮮有進行PSAD和(f/T)/PSAD的PCa骨轉移評估研究，因為這需要極大的病例數。本研究基于有限的數據量結果，發現骨轉移組和非骨轉移組間PSAD和(f/T)/PSAD的差異具有統計學意義。骨轉移組PSAD指標顯著高于非骨轉移組，骨轉移組(f/T)/PSAD水平顯著低于非骨轉移組。PSAD的AUC為0.704(95%CI：0.576～0.831)，當cutoff值取1.44時其診斷骨轉移的靈敏度、特異度分別為40.1%和76.1%；(f/T)/PSAD的AUC為0.734(95%CI：0.612～0.856)，當cutoff值取0.06時其診斷骨轉移的靈敏度和特異度分別為79.1%和72.0%。本研究結果表明，PSAD和(f/T)/PSAD可作為評估PCa骨轉移是否存在的指標，且(f/T)/PSAD的準確度更高。

4 結論

18F-FDGPET/CT聯合前列腺血清學指標可準確鑒別PCa與BPH。雖然SUVmax值在評估骨轉移瘤方面差異無統計學意義，但基于PET/CT結構影像學提供的前列腺大小信息以及進而計算出的PSAD、(f/T)/PSAD可準確預測骨轉移存在與否。因此，只要選擇合適指標，18F-FDG PET/CT聯合前列腺血清學指標在PCa原發灶診斷、骨轉移評估中具有很大的應用價值。