臨床藥師參與復方氨酚烷胺及左氧氟沙星致藥源性肝衰竭藥學實踐1例

杜玉娟，楊宏昕通訊作者，孔令茹

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學處，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010；2.鄂爾多斯市第二人民醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯017000

1 病例資料

患者，女，39歲，于2019年7月8日以“發(fā)熱、乏力6天，四肢無力、嘔吐4天，意識不清12小時”收住院。患者于6天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，未測量體溫，自行口服復方氨酚烷胺片（1片，bid，po）2日后出現(xiàn)四肢無力，伴有嘔吐癥狀，嘔吐物為非噴射性胃內(nèi)容物，就診于呼和浩特市某私立醫(yī)院，給予注射用泮托拉唑鈉（40mg，qd，ivgtt）、注射用磷霉素鈉（6g，qd，ivgtt）、鹽酸左氧氟沙星注射液（400mg，qd，ivgtt）、鹽酸甲氧氯普胺注射液（10mg，qd，im）治療4天。7月6日肝功能檢查示：天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)43U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)51U/L、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)55U/L、堿性磷酸酶（ALP）72U/L、總膽紅素(TBIL)11.2μmol/L、直接膽紅素(DBIL)5.4μmol/L。7月8日凌晨4時患者突發(fā)出現(xiàn)意識不清，胡言亂語，有四肢抽搐，急診查頭顱CT：左側(cè)內(nèi)囊前支點低密度影；腹部CT：1.脂肪肝2.膽囊體積明顯減小；肝功能示：AST888U/L、ALT2799U/L、GGT31U/L、ALP115U/L、TBIL127μmol/L、DBIL53μmol/L。轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科治療。查體：嗜睡，全身皮膚黏膜黃染。7月8日復查肝功能示：AST567U/L、ALT2163.20U/L、GGT26U/L、ALP97.92U/L、TBIL113.9μmol/L、DBIL54.90μmol/L。入院診斷：1.意識障礙2.肝功能衰竭。7月9日免疫檢查示：乙肝表面抗體、乙肝e抗體及乙肝核心抗體陽性；巨細胞病毒抗體IgG 220.5U/mL，11項呼吸道病毒抗體均陰性，EB病毒衣殼抗原抗體、EB病毒核抗原抗體陽性。7月15日免疫檢查示：乙肝病毒DNA＜500IU/ml。7月17日患者主動出院，復查肝功能示：AST 89U/L、ALT 132U/L、GGT 54U/L、ALP 107.5U/L、TBIL 292μmol/L、DBIL 175.6μmol/L。患者既往體健。

2 分析討論

2.1 患者肝損害的類型 患者入院后，其ALT≥3×正常值上限，且根據(jù)R值=（ALT實測值/ALTULN)/(ALP實測值/ALP ULN）來計算，該患者R值大于5，其受損靶細胞的類型為肝細胞損傷型，該類型在DILI和DILF中最常見，約占50%[1-2]。

2.2 肝損害是否與藥物有關 患者入院后免疫及病毒檢查結(jié)果可排除病毒性肝炎。患者無飲酒史，可排除酒精性肝病。患者無持續(xù)發(fā)熱、無游走性大關節(jié)炎及多形性紅斑等，且AST和ALT數(shù)值激增，排除自身免疫性肝炎。腹部CT未見異常，可排除膽道疾病，同時患者近期無急性低血壓或休克，可排除感染導致的肝損害。考慮患者既往有用藥史，根據(jù)RUCAM評分系統(tǒng)[3]進行打分，結(jié)果為6分，即藥物引起肝損害的因果關系為很可能。有研究表明[4]我國DILF最常見的前3類藥物依次是中草藥、抗結(jié)核藥以及非甾體類抗炎藥。藥師對該患者入院前藥品進行梳理，確定引起肝衰竭的可疑藥物為復方氨酚烷胺片和鹽酸左氧氟沙星注射液。

甲氧氯普胺的藥品說明書及文獻，未有相關說明或報道。磷霉素鈉藥品說明書提示：可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高，但文獻未有報道。該患者肝功能出現(xiàn)了衰竭，并非血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高所能解釋。泮托拉唑的藥品說明書提示有肝細胞衰竭的不良反應，但其發(fā)生率為未知，同時文獻中未有相關報道。

鹽酸左氧氟沙星注射液的藥品說明書提示有肝衰竭的不良反應。有報道[5]：39104例左氧氟沙星不良反應中，急性肝功能衰竭占到56例。目前推測可能機制有兩種[6]：①藥物直接的肝毒性，左氧氟沙星在體內(nèi)代謝較少，主要以原型藥由尿中排出，給藥后48小時內(nèi)，尿中原型藥排出量約占給藥量的87%，推測其肝毒性與藥物在體內(nèi)蓄積有關。②免疫相關。可能與機體對藥物的特異質(zhì)反應有關，與年齡、用藥時長、性別無關。

復方氨酚烷胺片的主要成分為對乙酰氨基酚（Paracetarnol APAP）、金剛烷胺、人工牛黃、咖啡因以及馬來酸氯苯那敏。說明書中未提及肝損害的不良反應。但查閱資料，APAP有肝損害的報道。在美國APAP卻是導致50%左右急性肝衰竭發(fā)生的元兇[7]。其機制為：①約5%-9%的APAP在細胞色素P450酶的作用下進行肝臟生物轉(zhuǎn)化，其代謝毒性產(chǎn)物造成了肝損害[8]。②線粒體功能障礙和氧化應激是APAP誘導的肝損傷發(fā)病機制中的關鍵步驟[9]。③APAP在線粒體內(nèi)與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成APAP蛋白加合物的能力是導致細胞死亡的關鍵[9]。④免疫相關：肝臟的非實質(zhì)細胞和浸潤性炎癥細胞可能參與了肝損傷的發(fā)病機制[10]。

患者既往體健，此次出現(xiàn)肝衰竭判定為DILF，與復方氨酚烷胺及鹽酸左氧氟沙星的疊加作用密切相關。二者在用藥時應特別注意安全、合理的使用。