結直腸息肉高危因素的研究進展

結直腸息肉是結直腸黏膜上突向腸腔的隆起性病變，在未確定病理類型前統稱為息肉[1]。依據病理類型可分為腺瘤性和非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤以及管狀絨毛狀腺瘤，非腺瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、錯構瘤性息肉，其中腺瘤性息肉是臨床常見的病理類型，也是結直腸癌(CRC)的癌前病變[2]。

在惡性腫瘤中，CRC的發病率居第3位，病死率居第2位[3]。在低收入地區，CRC的發病率和病死率不斷升高[4]。腺瘤—腫瘤演變模型被認為是CRC的發病模式之一[2]。該模型認為，從腺瘤性息肉發展至腫瘤一般需要10年[5]。腺瘤性息肉癌變與腺瘤的種類、大小、數量、是否帶蒂、生長部位、患者的年齡等多種因素有關。腺瘤體積大、絨毛狀成分多、多發、無蒂、位于左側結腸以及高齡患者具有更高的癌變風險。但相關因素并不明確，若能篩選出息肉癌變的危險因素，做到及早預防和治療，可有效降低CRC的發病率和復發率。

1 基因與遺傳

遺傳易感性在結直腸息肉的發生中具有重要作用，有家族腫瘤史或遺傳傾向的患者被認為是結直腸息肉發生的高危人群。有2%～5%的結腸癌與遺傳因素直接相關，包括Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關性息肉病、Peutz-Jeghers綜合征、幼年性息肉綜合征、Cowden綜合征和PTEN錯構瘤綜合征等[6]。多數CRC的癌變有基因遺傳的演進模型，約有25個影響體細胞突變的基因是腫瘤演變的主要驅動因素，但85%左右的CRC被認為在每1個腫瘤發生時平均出現60個突變，這一數量超過了因主要驅動基因突變而啟動的腺瘤—腫瘤的序列[7]。在這一過程中, 最早出現的是正常結直腸黏膜中抑癌基因APC的失活，正常情況下，該等位基因可抑制腫瘤生長，當該基因出現失活或發生突變時，對腫瘤的抑制作用消失，從而誘導癌前狀態腺瘤的產生。隨后癌基因KRAS激活，SMAD4和p53腫瘤蛋白(TP53)等基因依次發生失活，使腺瘤逐漸癌變，這一模型被稱為“腺瘤—腫瘤序貫模型”。這些基因突變的累積通過調節細胞增殖、分化和凋亡通路從而驅動結直腸細胞的癌變，如調節Wnt/β-catenin通路、轉化生長因子-β、磷脂酰肌醇3-激酶、TP53、表皮生長因子受體和下游的RAS-MAPK通路等[8]。

結直腸細胞癌變的過程中有著“腺瘤—腫瘤序貫模型”驅動性通路改變，多數是通過染色體不穩定途徑發展而來的，該途徑與APC、TP53、SMAD4和KRAS基因的突變有關。微衛星不穩定性 (MSI)在遺傳性非息肉病性CRC中較為明顯，錯配修復基因種系突變而使DNA修復缺陷導致MSI[9]；CpG島甲基化表型 (CIMP)具有高頻的BRAF基因突變[10]，CIMP可作為CRC的獨立預后標志物。

2 年齡、種族和性別

與基因遺傳相似的不可控因素還包括年齡、性別和種族。隨著患者年齡的增長，患有較大的、高級別腺瘤的風險將逐漸升高，一般在50歲之后升高趨勢較為明顯[11]。在50歲或以上無癥狀的男性中，結直腸腺瘤的檢出率高達30%[12]。一項前瞻性研究發現，息肉的發生與種族相關，在50～65歲之間，黑人的患病率高于白人；在50～80歲之間，白人的患病率高于西班牙裔人[11]。多數研究認為，男性結直腸息肉的患病風險高于女性[1,11]，這可能與男女在肥胖、煙酒、飲食、生活習慣等方面的特點有關。然而，在對65歲以上人群的研究中發現，女性CRC的發病率和病死率高于男性，且與遠端結腸癌相比，女性患近端結腸癌的風險更高，侵襲性更強[13]。也有研究者認為，結直腸息肉和腫瘤的發生發展在男性和女性中的差異可能與性激素相關。Stevanato等[14]的對照實驗結果顯示，結腸腫瘤的易感性與雌激素受體-β(ER-β)的表達差異相關，這與先前Williams等[15]的研究結論一致，該研究認為ER-β的表達與結直腸腫瘤的發生和發展呈負相關，并能介導保護作用。

3 飲食因素和生活習慣

飲食因素和生活習慣與結直腸息肉及腫瘤的發病關系一直是研究熱點。Van Blarigan等[16]根據患者的體質指數，蔬菜、水果、全谷類食品和紅肉的攝入量為每例患者進行美國癌癥協會(ACS)指導評分，結果顯示診斷時處于病情中期的CRC患者，若生活方式符合ACS指導原則，其術后5年生存率可從76%提高至85%，死亡風險相對下降了42%，并且無復發生存期更長。

有研究表明低蛋白飲食對結直腸息肉具有保護作用。Rubio-Patino等[17]發現低蛋白飲食可以激活IRE1α/RIG1信號通路，誘導內質網中的未折疊蛋白反應，從而殺死病變細胞。Maddocks等[18]在動物模型中的研究表明，不含絲氨酸和甘氨酸的飲食可使CRC小鼠的生存率升高50%，進而推測該飲食結構在人群中可能存在相似的作用，但目前尚無低蛋白飲食(包括低絲氨酸、甘氨酸飲食等)的推薦攝入量。

飲食因素是結直腸息肉發生的可控因素，如吸煙、飲酒、肥胖、高脂肪飲食和紅肉的高攝入均會使結直腸息肉的發生風險升高，而低蛋白飲食、蔬菜水果攝入增多、體力運動增加與結直腸息肉的發生呈負相關[16-17]。通過研究這些可控因素，指導生活飲食習慣，可降低結直腸息肉的發生。

4 化學性藥物

近年來，很多研究者致力于探討化學性藥物對CRC的預防效果。阿司匹林被認為是CRC的保護因子，長期服用小劑量阿司匹林可以降低腺瘤和CRC的發病率。目前在美國，阿司匹林被推薦用于50～59歲患者的CRC一級預防用藥[19]。阿司匹林可顯著降低CRC的發病率，且阿司匹林的保護作用主要取決于CRC組織中環氧合酶-2(COX-2)的表達水平[20]。Cuzick等[21]指出阿司匹林至少服用3年后才能顯現出對CRC的影響，并且在長期服用后再停止，阿司匹林帶來的益處仍可持續數年。Noreen等[22]報道，長期服用阿司匹林對DNA甲基化有50%的抑制作用，常規使用可通過穩定基因啟動子的DNA甲基化來控制腫瘤關鍵通路的基因，為預防CRC的進展提供了新思路。二十碳五烯酸(EPA)能減少家族性多發性結腸息肉病患者結腸中腺瘤的數目，并減小體積[23-24]。Hull等[25]發現，EPA以及阿司匹林均不能減少CRC癌前腺瘤的患病人數，但可減少人均腺瘤數目。Cheung等[26]提出，他汀類藥物可降低非進展期腺瘤發展為CRC的風險。

目前中國關于化學性藥物對結直腸腺瘤性息肉發生和復發的影響，以及劑量相關的不良反應的臨床研究尚不多見，今后仍需大量的臨床研究驗證化學性藥物與結直腸腺瘤性息肉的相關性，并根據結直腸腺瘤的位置和亞型進行分層，以進行更精確、更安全有效的預防。

5 膽囊疾病

膽囊息肉與CRC可能存在相同的高危因素，如年齡、肥胖和代謝異常等，但膽囊息肉與結直腸息肉的相關性目前尚未形成統一結論。Lee等[27]在研究中提到膽囊息肉與CRC的風險無關，但更多研究者認為膽囊息肉是結直腸腺瘤的可能危險因素[28-30]。Hong等[30]認為膽囊息肉與CRC顯著相關，尤其是當膽囊息肉≥5 mm時，多元回歸分析顯示膽囊息肉是CRC的獨立危險因素。一項以臺灣人群為研究對象的報道顯示，調整混雜因素后，膽囊息肉與結直腸腺瘤之間存在正相關，且性別差異對于膽囊病變與結直腸腺瘤之間的關系具有重要作用[31]。該研究發現，膽囊息肉和膽囊結石均與男性結直腸腺瘤風險升高有關，而與女性無關，但該研究的受試者均來源于單一地區，所以仍需要大量臨床研究明確性別差異對膽囊病變與CRC相關性的影響。

結直腸息肉與CRC之間的腺瘤—腫瘤演變規律，可為臨床進一步研究膽囊病變對CRC發生發展的影響提供線索和依據。對超聲檢查證實有膽囊疾病的患者建議盡早行結腸鏡檢查，達到結直腸疾病的早診斷和早治療的目的。

6 腸道微生物

腸道菌群是腸道的重要組成部分，構成腸道微生態平衡。研究表明，微生物可通過氧化應激、遺傳毒性、宿主免疫紊亂和慢性炎性反應等途徑導致腫瘤發生。Yu等[32]通過對糞便樣品進行宏基因組測序，證實了腸道微生物群與CRC之間的關聯，且指出特定微生物如具核梭桿菌、消化鏈球菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌等參與了CRC的進展。陸穎影等[33]通過高通量測序分析發現結腸腺瘤患者的腸道黏膜菌群結構發生了顯著變化，其中鏈球菌屬、假單胞菌屬等豐度升高，而腸球菌屬、桿菌屬豐度明顯降低。Kuugbee等[34]研究發現，益生菌可通過改變腸道微生物群，降低腫瘤發生率，抑制CRC的發展。

腸道菌群穩態失調可能在CRC的發生、發展過程中發揮重要的作用，臨床上可通過研究腸道菌群變化，為預防和治療腸道腺瘤及癌變提供靶點。但腸道菌群與CRC進展的確切機制尚無統一的結論，仍需大量研究探討腸道微生物與結直腸息肉或CRC進展的相關機制。目前，多數關于腸道菌群對結直腸息肉的影響的研究是在動物模型或體外進行的，因此，為結直腸息肉患者構建腸道微生態平衡是否能降低CRC的發生率和復發率，仍需大量臨床試驗進一步驗證。

7 結語

結直腸息肉是較為常見的消化系統疾病，近年來其發病率和復發率呈逐年升高趨勢。結直腸息肉患者的臨床表現缺乏特異性，在早期不容易發現，這與目前尚未明確其發生、發展的高危因素以及缺乏結直腸息肉明確的篩查方案有關，因此，有針對性地開展高危因素篩查顯得尤為重要。目前研究指出，基因突變、男性、年齡>50歲、種族差異、膽囊息肉以及腸道菌群失調等與結直腸息肉的發生和發展呈正相關，而低蛋白飲食、高纖維低脂肪飲食以及阿司匹林等與其發生、發展呈負相關。