基于扶正祛邪原則救治秋水仙堿中毒探討

張越旻， 王進忠， 覃小蘭， 李玉明

（1. 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510006；2. 廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

秋水仙堿是從蘭科植物秋水仙中提取出的一種化學物質，常用于治療急慢性痛風性關節(jié)炎，在抗纖維化、抗腫瘤方面亦具有一定的療效，臨床應用廣泛[1]。但秋水仙堿的治療劑量與中毒劑量相近，服藥劑量大于0.5 mg/kg 即可中毒甚至致死，服用劑量大于0.8 mg/kg的患者則100%死于心源性休克[2-3]。秋水仙堿以肝臟為主要代謝器官及毒性靶器官[4]。其在肝臟代謝形成的羥基二秋水仙堿，經肝腸循環(huán)反復刺激胃腸，可引起嚴重的胃腸道刺激癥狀。同時，秋水仙堿可與細胞中的C環(huán)及微管蛋白結合，抑制紡錘絲形成，阻止有絲分裂進程[5]，導致新陳代謝較快的組織器官受到嚴重的影響。由于缺乏解毒劑及特效治療手段，現(xiàn)代醫(yī)學對急性秋水仙堿中毒救治成功率較低。中醫(yī)中藥治療藥物中毒方法的歷史記載頗多，現(xiàn)代研究亦證實中醫(yī)在急性中毒方面有所建樹[6]。以下擬從扶正祛邪角度探討中醫(yī)中藥救治秋水仙堿中毒的思路。

1 “正邪觀” 與秋水仙堿中毒

秋水仙堿中毒屬中醫(yī) “藥毒” 范疇。《黃帝內經》的 “正氣存內，邪不可干”，高度概括了疾病發(fā)生發(fā)展的 “正邪觀”[7]。對于藥物中毒，《素問·五常政大論篇》云：“病有久新，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣……無使過之，傷其正也”；《普濟方·中藥毒》曰：“凡中藥毒及一切毒，皆能變亂，與人為害，亦能殺人”。可見藥物皆有毒性，若過量服用則成毒邪，損傷正氣而致病。秋水仙堿作為大毒之品，食入人體為邪，戕伐正氣，擾亂氣機，若處理不當，正氣衰敗，則性命危殆。《金匱要略》 云：“千般疢難，不越三條：一者，經絡受邪，入臟腑，為內所因也；二者，四肢九竅，血脈相傳，壅塞不通，為外皮膚所中也……以此詳之，病由都盡”，概述了中醫(yī)病因種類及邪正盛衰在疾病發(fā)生與傳變過程中的重要角色。中醫(yī)整體觀念與辨證論治可指導急性秋水仙堿中毒的救治。通過評估疾病正邪盛衰，把握扶正、祛邪的時機與平衡，可為有效救治急性中藥中毒提供理論基礎與實踐思路[8]。

現(xiàn)代醫(yī)學根據服藥時間，將急性秋水仙堿中毒分為3 個階段[9]。急性秋水仙堿中毒早期（服藥24 h 內），患者的消化系統(tǒng)癥狀最為劇烈，以劇烈腹痛、惡心嘔吐、腹瀉為主；中期（服藥后24 ～72 h）可出現(xiàn)多器官功能障礙[10]，包括不同程度的肝腎損傷、凝血功能障礙、骨髓抑制及心力衰竭，患者于此階段的死亡風險最高[11]；后期（服藥72 h 后）癥狀以白細胞升高、炎癥、脫發(fā)為主，有文獻報導中毒后期亦可出現(xiàn)肌膚麻木[12]。

中醫(yī)病因學里的外因致病傳變特點可較好地詮釋急性秋水仙堿中毒各期的變化。薛生白云：“陽明為水谷之海，太陰為濕土之臟，故多陽明、太陰受病”。秋水仙堿中毒為經飲食入體之邪，外邪未經肌表而直入腸腑，并以陽明病為首發(fā)癥狀，邪正盛衰消長亦有著一定的規(guī)律。早期邪正俱盛，相互交爭，故表現(xiàn)為劇烈腹痛、吐瀉等。中期正氣受伐虛損，邪陷入里，可出現(xiàn)浮腫喘促、煩躁不安、神昏譫語，病情危殆。后期正虛邪戀，肌膚不榮，衛(wèi)外不固，可見皮膚瘙癢麻木、毛發(fā)脫落等癥，且易復感外邪，出現(xiàn)急性炎癥或感染。因此，根據邪正虛實特點，各期的治療側重亦有所不同。

2 扶正祛邪原則指導急性秋水仙堿中毒的分期論治

2. 1早期祛邪為關鍵急性秋水仙堿中毒的中醫(yī)治療根據病情進展及證候變化而定，早期邪正俱盛，尚可攻伐之時，急當祛邪外出。王文春教授認為，藥毒為外邪入里化熱，火毒熾盛，燔灼營血，擾亂氣機，致氣血瘀滯不暢[13]。與多數中毒患者癥狀類似，秋水仙堿中毒早期可出現(xiàn)劇烈腹痛、嘔吐、便秘等氣機郁滯、陽明熱結之象。《黃帝內經·陰陽應象大論》 云：“中滿者，瀉之于內……其實者，散而瀉之。” 金代名醫(yī)張子和云：“邪氣加諸身，速攻之可也，速去之可也”。王叔和亦強調 “覺病須臾，即宜便治……若或差遲，病即傳變，雖欲除治，必難為力”。對于有形實邪，早期治療應以 “攻下” 為主，以通腑泄熱、逐邪外出為治則，常用承氣類方急下存陰，輔以赤芍、丹參等活血化瘀之品。

現(xiàn)代醫(yī)學對早期藥物中毒患者采用的洗胃、血液濾過等手段，皆以祛除毒性成分為目的，與中醫(yī) “祛邪” 理念相近，但對于秋水仙堿中毒，其效果尚未得到充分證實。有體外實驗結果提示，活性炭對秋水仙堿的清除作用較強[14]，因此目前臨床常采用活性炭罐血液灌流進行救治。有文獻指出，秋水仙堿為中分子量物質，其血漿蛋白結合率較低[15]，而《急性中毒的診斷與治療專家共識》[16]認為，血液灌流適用于清除高蛋白結合率、高分子量的毒物。目前對于血液灌流是否能夠提高秋水仙堿中毒救治的成功率尚存在爭議[17]，仍有待進一步探究。

2. 2中期以顧護正氣為要正氣乃一身之本。在正邪交爭之時，病情變化轉歸與正氣盛衰密切相關，急性中毒亦如此。若正氣尚存，能抗邪外出，則能順利度過此期，便于后期的辨治。若正氣衰敗，臨床可見多器官功能衰竭，如出現(xiàn)肝衰竭、心腎綜合征所致的浮腫喘促、煩躁不安、神昏譫語等癥狀。張仲景云：“其人躁無暫安時者，此為臟厥”。皆因正不勝邪、陰液耗竭、陽無所附、浮越于外所致。此時當益氣斂陰、回陽救逆為要，中藥治療以四逆類方為主，根據具體辨證進行處方。重度秋水仙堿中毒中期易出現(xiàn)心源性休克，而參附注射液及聯(lián)合西醫(yī)維持生命體征治療措施如服用血管活性藥、呼吸機輔助通氣、床旁持續(xù)腎替代治療、體外膜肺氧合治療等，對提高心源性休克的救治成功率有一定的幫助[18]，可酌情選用。

2. 3標本兼治為善后調養(yǎng)要點秋水仙堿中毒后期由于正氣受伐、余邪未清，病情往往虛實夾雜，需結合正邪盛衰情況，隨病情變化做好善后調養(yǎng)，以防止病情再次惡化。秋水仙堿中毒后期可出現(xiàn)白細胞計數升高，與藥物代謝后骨髓抑制作用迅速減弱有關。由此可能導致機體的炎癥反應，出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、局部紅腫疼痛等表現(xiàn)。中醫(yī)認為急性中毒后期患者多屬邪去正虧，衛(wèi)表不固。此時患者易感受外邪，治宜扶正與祛邪并行。

部分服用秋水仙堿者有痛風病史。國醫(yī)大師李振華認為，痛風反復發(fā)作多因脾失運化、濕濁內聚所致[19]。脾胃乃后天之本，氣血生化之源，李東垣云 “內傷脾胃，百病由生”，故治療有痛風病史的秋水仙堿中毒患者需重視清化濕濁、健運中土。對于服用秋水仙堿治療腫瘤的患者而言，依《圣濟總錄》 所云：“瘤之為義，留滯而不去也……及郁結壅塞，則乘虛投隙，瘤所生”，此時患者本氣不足，受大毒之品攻伐，更需以扶固正氣為要。

綜上，現(xiàn)代醫(yī)學對急性秋水仙堿中毒目前尚無特效藥及規(guī)范的治療方案。中醫(yī) “正邪觀” 可為急性秋水仙堿中毒救治提供理論基礎與治療思路。對急性秋水仙堿中毒的救治，需結合現(xiàn)代醫(yī)學診治方案，掌握疾病的進展特征，分期論治，根據患者正邪盛衰變化，把握其中醫(yī)病機，隨病情變化調整治療重點。早期盡快祛除毒邪，中后期根據正氣情況權衡扶正、祛邪的時機與比例，尤以固護正氣為要。注重善后，能夠在改善各種癥狀的同時，防止病情進一步惡化，可提高急性秋水仙堿中毒的救治率。

3 病案舉例

患者杜某，男，42 歲，既往有痛風、高血壓、糖尿病、冠心病等病史，每于痛風發(fā)作時服秋水仙堿片止痛。2019 年6 月23 日17 時患者口服秋水仙堿片100 片（0.5 mg/片，合計50.0 mg，約0.6 mg/kg）。接診時患者神清，倦怠乏力，痛苦面容，訴腹部劇烈絞痛，惡心嘔吐，大便難解。血壓180/113 mmHg， 心 率98 次/分， 呼 吸 頻 率22 次/分，體溫37.0 ℃。急查血常規(guī)：白細胞（WBC）計數：3.88 × 109/L，中性粒細胞（NEUT）計數：2.70 × 109/L，血小板（PLT）計數：218 × 109/L。心肌酶譜：肌酸激酶（CK）為223 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）為18 U/L。肝功能指標的谷草轉氨酶（AST）為68 U/L，谷丙轉氨酶（ALT）為35 U/L。急診時已予控制血壓、護肝、抑酸護胃、營養(yǎng)心肌等治療。2019 年6 月24 日20 時轉入ICU 進一步搶救。轉入ICU后予床旁血液灌流（活性炭罐），每日1 次，持續(xù)3 d，同時予預防感染、利尿、控制血壓、保護器官功能、糾正水電解質平衡紊亂及補液支持治療。監(jiān)測結果提示患者WBC 及PLT 計數最低值、心肌酶譜最高值皆于服藥后第3 天出現(xiàn)，其后逐漸恢復至正常范圍。肝腎功能無明顯受損。

患者入院時精神萎靡，以腹痛腹脹、惡心嘔吐、怕熱汗多、口干欲飲、大便秘結、小便短少為主癥，舌暗，苔黃膩，脈滑數。中醫(yī)辨證屬邪毒滯留、氣血瘀阻，治以泄熱通腑祛毒、行氣化瘀止痛之法。2019 年6 月25 日予大黃甘草湯加味（甘草30 g，金銀花、白芍各15 g，丹參、防風、大黃各10 g），共6劑，每日1劑。服藥后患者腹痛腹脹、惡心嘔吐癥狀緩解，大便溏爛，每日2行，精神亦較前好轉。2019年6月30日14時患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣后出現(xiàn)腹脹不適，胃納差，腹部脹滿拒按，脈滑實，2019年7 月1 日起先后更方為小承氣湯加味（大黃、厚樸、枳殼、苦杏仁、瓜蔞皮、黃芪）2 劑、大承氣湯（酒大黃、 厚樸、 枳實、 芒硝）1 劑， 每日1 劑，分溫三服（下同）。服藥后患者腹脹感緩解。經積極治療，血常規(guī)、心酶、肝腎功能等指標未見進一步惡化，病情總體穩(wěn)定，于2019年7月3日撤除呼吸機。后患者以痞滿納呆、大便不爽為主癥，舌淡苔黃膩，脈弦滑，考慮其中土虛寒為本、陽明實熱為標，虛實寒熱錯雜，治以溫運太陰、通降陽明為法，7 月4 日起予白術厚樸湯合半夏瀉心湯合竹葉石膏湯加減（白術、黃芩、酒大黃、烏梅、龍骨、牡蠣、炙甘草、厚樸、豆蔻、苦杏仁、桃仁、麥冬、淡竹葉、黃連、生半夏、石膏、藿香、太子參、炒梔子、炮姜、大棗）2 劑。服藥后患者即解溏爛大便11 次，總量多，怕熱汗多、納差均見明顯改善，脈轉沉細，腹脹隱隱，舌淡，苔黃白膩。考慮陽明標實已去，太陰本虛凸顯，治以溫運太陰、扶正固本為法，7月6 日起予理中湯加味（人參、炮姜、白術、茯苓、炙甘草、枳實）5劑，每日1劑。服藥后患者大便通暢，腹脹緩解，苔轉薄白。7月11日患者出現(xiàn)惡寒發(fā)熱，熱峰39 ℃，汗出，左足既往痛風病灶再發(fā)紅腫熱痛，舌淡，苔薄白，脈浮緩。考慮太陽中風表虛、風寒濕夾雜痹阻，先后予以桂枝附子湯及柴胡桂枝湯治療1劑。至7月13日患者熱退，證見胃納欠佳、頻繁嘔吐痰涎，舌淡，苔白膩，脈象轉濡，辨證屬太陰不運、水飲上泛，方選苓桂術甘湯合小半夏湯（茯苓、生姜、白術、炙甘草、桂枝、生半夏）5 劑善后治療。7 月17 日患者諸癥改善，予以出院，維持門診診治。隨訪至今，病情穩(wěn)定，無反復。

按：本病案患者痛風病史多年，存在中焦不足，太陰虛寒水飲之本，服用過量秋水仙堿后，早期邪熱積聚于陽明，由于及時通降陽明，配合血液灌流祛邪外出，胃腸道癥狀明顯改善，取得了良好的效果。中期配合西醫(yī)支持治療，生命體征漸趨穩(wěn)定。但火熱邪毒耗傷胃陰，加之素體虛寒，正虛邪戀，中期出現(xiàn)疲倦、痞滿、胃納不佳、大便不爽等寒熱錯雜之象。此期以白術厚樸湯健運太陰、竹葉石膏湯通降陽明，中焦氣機得以宣暢，上述癥狀均見好轉。后期出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、局部熱痛，屬風寒濕邪襲表之象，先后處方白術附子湯、桂枝附子湯，均以兼顧扶正、祛邪為目的。而后患者因正氣不足，不能抗邪外出，邪氣自太陽傳入少陽，經柴胡桂枝湯治療后外邪盡去。最后予苓桂術甘湯合小半夏湯調其太陰虛寒水飲之本，用藥后患者諸癥好轉，病情穩(wěn)定。