OCTA在糖尿病視網膜病變中的臨床應用現狀

秦 程，劉曉輝

0引言

糖尿病是由機體內胰島素分泌缺陷和或生物作用受損引起的以長期慢性高血糖為特征的代謝性疾病[1]。長期慢性高血糖會對患者全身微血管造成不良影響，在眼部對視網膜的微血管影響最明顯。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病引起的微血管病變中最常見的疾病，也是我國40歲以下人群最常見的致盲眼病[2-3]。糖尿病視網膜病變常見的病理改變是微血管瘤和棉絨斑[4]，微血管瘤是DR嚴重程度分級評估指標之一。DR早期的另一個重要特征是視網膜毛細血管會出現無灌注區，隨著DR病情加重視網膜缺血缺氧也會加重，無灌注區面積也會逐漸增大，進一步發展則會出現新生血管，進展為增殖型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼等是PDR的主要臨床表現，對視力危害極大，如不及時治療有失明、眼球萎縮的風險。因此，對于非增殖型糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)無論是檢查還是治療都至關重要。以往診斷DR的金標準是熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，但是因其操作有創、容易發生不良反應等副作用，在臨床應用中有一定的局限性。OCTA是近年來發展最快速的眼底血管成像技術，優點是無創無副作用、快速清晰成像，它不僅可以分層顯示視網膜脈絡膜血管網信息，而且能定量分析黃斑區血流變化情況[5-8]，還能為視網膜、黃斑區及視盤提供高分辨、分層分析的三維圖像，并且首次實現在活體上對視盤、黃斑區的血流分析達到組織解剖水平。目前OCTA較多應用于觀察DR患者的視網膜微血管瘤、視網膜毛細血管無灌注、視網膜毛細血管密度、黃斑中心凹無血管區面積、新生血管等方面。OCTA為監測糖尿病眼底血管網及血流變化情況提供了早期的客觀判斷的依據，可在一定程度上為DR患者是否需要激光治療提供參考，也可定量跟蹤激光治療的療效，在臨床應用中發揮著舉足輕重的作用。本文就OCTA在DR的臨床應用現狀進行簡要綜述。

1 OCTA基本工作原理及優缺點

OCTA也稱為SSAD-OCT，基本工作原理主要利用分頻增幅去相干血管成像技術(split-spectrum amplitude decorrelation angiographyalgorithm)對同一部位進行重復快速掃描探測運動粒子的運動(主要是紅細胞的運動)，分析處理掃描的全部信息(包括反射信號及其變化情況)，同時兼顧強度與方向，視網膜血流中運動的紅細胞反映了反射信號的變化情況，除血流外其他組織是保持靜止的[9]。此外，在一定范圍內，OCTA反射信號與血流速度呈線性關系，信號越高代表血流速度越快[10]。影響血流成像質量的因素有血液流動、眼球運動和組織的布朗運動等，但是經過處理后的OCT信號增強了血流的信號，SSADA通過創新也減少了因眼球軸向運動和組織運動產生的噪點，提高了OCTA的成像質量。

OCTA作為最新快速發展的血管造影技術，與FFA比較有優點也有缺點。其優點有：(1)OCTA無需靜脈注射造影劑，檢查方便快捷；(2)OCTA能在視網膜毛細血管網層面上清晰成像(尤其是對黃斑區及視盤微循環)[11]，因此眼底血管成像分辨率高；(3)OCTA通過對視網膜血管的三維成像、分層成像，以及通過體繪制OCTA得到血管的三維模型，可以準確定位血管位置和深度，也可以分別提取到視網膜淺層、視網膜深層、外層視網膜、脈絡膜毛細血管層、深部脈絡膜的血管圖像；(4)通過量化血管參數，如視網膜血管叢血流速度[10]和病灶面積[6]，可以利用OCTA客觀分析和觀察視網膜血管異常情況。OCTA的缺點有：(1)OCTA掃描范圍相對較小，主要用于眼底后極部視網膜的觀察；(2)OCTA易受運動偽影影響，出現分割誤差，所以需要患者固視和配合良好；(3)OCTA不能觀察評估視網膜血管滲漏情況，無法提供血-視網膜屏障完整性信息[6]；(4)OCTA存在投射偽影，對脈絡膜循環橫截面血管成像的準確性有影響，因為淺層血管的偽影可以投射到深層或高反射層面。

2正常人視網膜脈絡膜微血管結構OCTA分析

在OCTA中，正常眼底血管成像分為內層視網膜(分為淺層毛細血管層和深層毛細血管層)、外層視網膜及脈絡膜血管叢，內層視網膜血管網位于神經節細胞層，外層視網膜血管網位于內核層[12]，已有學者通過OCTA觀察進一步證實了視網膜有淺層和深層兩套相對獨立的血管網，并且二者之間有垂直血管相互溝通[13]。玻璃體及外層視網膜為無血管區，脈絡膜循環位于Bruch膜之下，OCTA的en-face掃描中不同血管床用不同顏色標記，因此可單獨觀察分析視網膜循環和脈絡膜循環[14]。正常情況下脈絡膜毛細血管血流均勻致密，但是當視網膜色素上皮層(retinal pigment epidermis，RPE)發生病變時，大血管中無相干干涉現象，致使脈絡膜毛細血管層的血流信號強弱不均，脈絡膜深層的大血管血流信號會減弱甚至消失，因此部分甚至整個脈絡膜的大血管在en face OCTA以及結構OCTA上顯示為暗區[15]。

3 OCTA在DR中臨床應用

近年來，OCTA已成為一種新的分析和評價視網膜脈絡膜疾病的無創性檢測工具，在臨床實踐中得到越來越廣泛的應用。目前，OCTA在DR中的應用主要集中在通過分析視網膜微血管瘤、黃斑區微循環、視網膜新生血管等評估糖尿病視網膜病變程度及其治療療效，而視網膜微循環方面研究主要集中在視網膜毛細血管無灌注、視網膜毛細血管血流密度、黃斑中心凹無血管區等方面，通過這些研究，不僅可以闡明DR的多種臨床特征，而且也可以在一定程度上指導糖尿病視網膜病變的治療，為DR患者是否需要激光治療提供參考，也可定量跟蹤激光治療的療效，還可定量評估抗VEGF治療效果，在臨床應用中有重要作用。

3.1視網膜微血管瘤微血管瘤是DR早期的微血管改變，其形成的重要原因是早期周細胞的丟失和內皮細胞的增殖[4]，組織病理學證實微血管瘤是局部毛細血管擴張形成的，形態為囊狀、梭形、局部膨脹形，在OCTA上的表現與組織病理學類似。Matsunaga等[5]運用OCTA和FFA檢查DR患者，發現視網膜微血管瘤(microaneurysms，MA)或僅見于FFA，或僅見于OCTA，或兩者中都存在。2015年Ishibazawa等[16]研究發現OCTA不僅能顯示視網膜淺層及深層毛細血管，也能清楚顯示DR的微血管瘤，這些微血管瘤起源于表層和/或深層毛細血管叢，局部擴張為囊狀或梭狀。目前，OCTA已經用于定量跟蹤玻璃體腔內注射抗新生血管因子[17]和激光光凝的效果。有學者通過研究發現抗血管內皮生長因子類藥物[18]，如雷珠單抗玻璃體腔注射可以逆轉NPDR的微血管瘤。Lee等[19]利用OCTA觀察發現DR患者接受抗VEGF治療后微血管瘤數量比治療前減少。近期有研究報道高反射MA更容易引起糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的發生，MA數量越多，疾病的進展風險越高、速度越快[20]，這一發現具有重要臨床意義，充分說明臨床上早期診治MA的重要性。利用OCTA觀察DR患者MA特征，可以更好地評估患者視力預后以及療效。

3.2黃斑區微循環DR患者因缺血缺氧可出現視網膜毛細血管閉塞進而形成無灌注區，且隨著DR病變程度加重無灌注區面積也會逐漸增大，視網膜大面積無灌注區可導致視網膜微循環障礙和視功能障礙。OCTA能清晰地顯示DR黃斑區視網膜微循環的改變情況，主要表現為不同程度的淺層和深層毛細血管變形、破壞甚至消失，無灌注區的形成，黃斑中心凹無血管區面積(foveal avascular zone，FAZ)擴大等。李慧等[21]按照實驗分組利用OCTA檢測黃斑區血流密度(macular vascular density，MVD)、FAZ，發現正常對照組、無DR組和DR組MVD依次減少，FAZ面積則依次增大。Hwang等[22]研究報道，OCTA檢查可以定量評價DR患者黃斑區微循環的變化，結果顯示，與正常對照組比較，DR患者的黃斑旁中心凹和中心凹周圍的血管密度依次減少，無血管區總面積和中心凹無血管區分別擴大。鄭丹等[23]利用OCTA研究發現糖尿病患者早期黃斑區視網膜微循環障礙，且隨著病情的進展而改變。姚牧笛等[24]發現黃斑區血管密度及FAZ面積、周長、FD-300與糖尿病視網膜病變的病情發展密切相關。Kim等[25]通過OCTA測量DR患者與對照組MVD值比較發現，DR患者表層視網膜和深層視網膜MVD均減少，且隨著病情加重，MVD減少更加明顯，說明MVD的量化可評估黃斑區毛細血管的損失程度，OCTA可定量評估DR患者黃斑區視網膜微循環的變化情況。Hasegawa等[4]發現OCTA能夠有效地分辨出黃斑囊樣水腫和微動脈瘤，黃斑囊樣水腫在OCTA上顯示為不沿毛細血管分布、邊界光滑的無血流區，而微動脈瘤則主要存在于深層，不伴隨水腫發生。

視網膜疾病與脈絡膜血液循環密切相關，因外層視網膜的血液供應來源于脈絡膜毛細血管層[26]。Dodo等[27]研究發現DR患者中內層脈絡膜血流無灌注面積較無DR患者大，并且DR患者血液中VEGF的表達也增加。我國學者研究發現[28]，DR患者脈絡膜毛細血管層黃斑區血流密度較正常人降低，脈絡膜血液循環的下降與DME關系密切。也有國內學者研究發現[23]對于糖尿病患者即使早期未發生DR，脈絡膜毛細血管層黃斑區血流密度也會降低，說明糖尿病可導致脈絡膜血液循環受損，脈絡膜缺血缺氧又加重了外層視網膜的缺血，進而導致黃斑血流密度下降、無灌注區面積擴大[29-31]。

綜上所述，OCTA可以定量評估視網膜脈絡膜黃斑區血流變化及黃斑缺血情況，為監測早期糖尿病患者黃斑區的微循環改變提供客觀依據，同時也可應用量化OCTA檢查作為一種無創監測手段監測DR發展過程，在一定程度上為DR患者是否需要激光治療給予提示，以及評估激光治療療效提供參考，也為更進一步研究糖尿病脈絡膜病變提供有用依據。

3.3視網膜新生血管正常生理情況下，血液中各種血管生成促進因子和血管生成抑制因子的表達處于平衡狀態，病理情況下，這種平衡被破壞、視網膜缺血缺氧就會導致新生血管的形成[32]。DR患眼視網膜新生血管在OCTA圖像上表現為淺層和深層不規則異常血管網狀結構[33]，多數視網膜新生血管與毛細血管無灌注區及視網膜內微血管異常臨近。2016年De Carlo等[34]利用OCTA觀察PDR新生血管發現：在后極部有新生血管形成的13眼中，有11眼視網膜新生血管與視網膜毛細血管無灌注區毗鄰，6眼與視網膜內微血管異常臨近。已有學者[14]研究發現OCTA可清晰顯示DR患者早期視網膜新生血管的形態及輪廓，且能對新生血管血流面積及視網膜無灌注區進行量化分析，通過對新生血管在視網膜內界膜(optic nerve head，ONH)的面積和血流指數的測量，進一步定量評估視網膜新生血管的活性及其發展程度。Choi等研究發現SS-OCTA可以很好地用于DR的隨訪觀察，因其可以識別視網膜新生血管的形態，甚至是新生血管的形成起源[35]。Savastano等[36]發現OCTA可以更好地發現視盤新生血管(neovascularization of the optic disc，NVD)，更清晰地顯示NVD的形態、位置、數量和大小，并將其可視化。OCTA能清晰顯示視網膜新生血管內血流信號的變化，能準確描述視網膜新生血管的特征，目前比較廣泛應用于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療新生血管的療效評估。利用OCTA追蹤觀察DR新生血管的形成，為今后研究DR病因學提供了新的途徑。

4展望

OCTA是近年來飛速發展的一項新型無創、快速便捷的檢查工具，可定量檢測視網膜脈絡膜血管形態和血流改變情況，在眼科領域廣泛應用于臨床。OCTA較多應用于觀察糖尿病患者視網膜黃斑區血流變化情況，也應用于視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫抗VEGF治療的療效觀察、視網膜脫離復位前后黃斑區血流變化、開角型青光眼視盤血流變化情況等，應用前景非常廣。多項研究表明，OCTA在觀察DR患者黃斑區微循環改變中具有圖像清晰、鑒別準確、獲得數據豐富等突出優勢，并且有利于提高NPDR檢出率和及早治療，FAZ面積、黃斑區血流密度、血管密度等作為觀察病變的敏感指標可定量分析。但是因為OCTA成像范圍相對較小、不能動態顯示血管滲漏、容易產生偽影等缺點，在DR的臨床應用中不能完全取代FFA，只能是部分取代FFA或是對FFA檢查的補充。DR的評價是基于全視網膜的，需要對整個眼底全方位全面的觀察分析。目前有些商業化OCTA掃描范圍可以擴大到6mm×6mm，通過不同部位掃描然后組合圖片可以增加觀察范圍，甚至一些配合固視好的患者通過轉動眼球可以掃描到血管弓以外的部分視網膜圖像，但是對于周邊視網膜血管異常仍無法觀察[37]，這是目前OCTA在DR臨床應用中無法逾越的鴻溝。因此，需要我們在臨床工作中，對DR患者制定個性化診療方案，根據具體病情選擇合適的檢查設備、制定合理的治療方案。未來需要OCTA技術的不斷創新進步，期待在不久的將來OCTA會給眼科疾病的診治和隨訪帶來巨大的變革。