虹膜角膜內皮綜合征的臨床研究現狀

施毓琳，徐國興

0引言

虹膜角膜內皮綜合征 (iridocorneal endothelial syndrome, ICE綜合征 )是由 Yanoff在 1979 年首次提出的一種臨床眼病，其表現為3種常見的病癥，即原發性進行性虹膜萎縮、Chandler綜合征、虹膜色素痣綜合征 (Cogen-Reese綜合征 )，是一組臨床上較為少見的眼病，包括角膜內皮增殖、前房角、虹膜結構異常。目前國際上尚未完全闡明ICE綜合征的病因，其癥狀多樣，有很高的致盲率，早期診斷有利于更好地預防和治療并發癥，如角膜水腫、繼發性青光眼等。

1 ICE綜合征病因及發病機制

ICE綜合征的臨床病理體征發生原因以及形成機制，目前尚無定論，有以下幾種學說。

1.1神經嵴學說這是關于闡述ICE綜合征最早的學說，臨床上有很多涉及角膜內皮細胞的眼病，根據神經嵴來源的角膜內皮異常可以進行分類，包括ICE綜合征、Fuchs綜合征、Rieger綜合征、Peters異常、Axenfeld異常、后部多形性營養不良等[1]。 來源于神經嵴的組織可形成角膜內皮細胞、小梁網內皮細胞、角膜實質層細胞和虹膜實質及脈絡膜實質等[2]。ICE綜合征常見的三種病癥具有一個共同的病理學基礎，即神經嵴細胞異常增殖。嵴細胞的異常增殖可使前房角覆蓋一層異常的基底膜，阻塞房角致高眼壓。然而這個理論僅解釋了ICE綜合征的胚胎學基礎，其結構改變的機制還有待進一步研討。

1.2炎癥學說即認為本病與眼內低度炎癥反應、虹膜基質炎有關。Li等[3]報道，在患者的虹膜、玻璃體腔存在較多炎癥細胞團塊，其組織學檢查支持這一學說。據研究，在確診ICE綜合征的患者可有輕度虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、角膜后沉著物的出現。Sacchetti等[4]提到在2例ICE綜合征患者的角膜內皮無意中發現存在著巨噬細胞，并且在16例Cogan-Reese綜合征中有10例伴發輕度慢性虹膜睫狀體炎。

1.3病毒學說Li等[3]報道稱，Alvarado最先提出ICE綜合征患者的角膜存在HSV-DNA。在他們的研究中，HSV-DNA只有在ICE綜合征的角膜中大量存在，而在其它慢性角膜病變中尚未發現。后來在ICE綜合征患者的玻璃體標本中也同樣檢測到HSV-DNA。近年來發現ICE綜合征患者的內皮改變與病毒感染性角膜病變相似[4]。當病毒基因整合到人類基因，將激發原本“安靜的基因”。角膜內皮細胞是有絲分裂期后的細胞，屬不可分裂再生，在ICE綜合征中，他們重獲有絲分裂的能力，這與惡性腫瘤的發生有相似之處。除了HSV，EBV抗體也被發現存在于ICE綜合征患者的血液中。

2 ICE綜合征臨床表現

ICE綜合征多發生在兒童和中青年，以女性較為多見，常為單眼發病，家族性遺傳病例極罕見。發病隱匿，隨病程緩慢發展，呈現不規則虹膜外觀，視力下降，若引起眼壓增高或角膜水腫則出現眼部疼痛。Sacchetti等[4]對原發性進行性虹膜萎縮(22%) 、Chandler綜合征(56%) 、虹膜色素痣綜合征(22%)隨訪了12a以上，提出對于不同臨床表現的ICE綜合征，其主要分型依據是基于累及虹膜的程度、虹膜異常的形態和嚴重度。

2.1原發性進行性虹膜萎縮具有顯著的虹膜萎縮和虹膜孔洞形成，后者可分為兩種亞型：(1)牽引性孔洞:由于瞳孔常向周邊虹膜前粘連最嚴重的方向變形移位，導致對側虹膜明顯變薄，虹膜基質層萎縮、撕裂，色素上皮逐漸暴露，最終崩解形成孔洞。(2)溶解性孔洞:由于虹膜組織缺血，致虹膜逐漸萎縮，前層組織脫落消失。經熒光素造影見虹膜血管壁熒光素滲漏，可存在于虹膜的任何部位。

2.2 Chandler綜合征最常見的癥狀是眼痛和視力下降，以角膜內皮異常為特征，而虹膜萎縮和瞳孔變形不明顯。在發生嚴重的角膜水腫時，由于角膜的透明度下降，虹膜及房角結構無法觀察，故較難正確診斷出該病[5]。在這種情況下，角膜內皮的改變可通過角膜內皮鏡、角膜共聚焦顯微鏡進行觀察和進一步評估[6]。ICE細胞的共同特征是角膜后部多有細小金箔樣斑點，細胞密度及體積下降、變異性增加，缺乏均勻一致的六角形態，在胞體中央可見均勻的“鵝卵石”樣細胞核[7]。

2.3虹膜色素痣綜合征該虹膜表現既可像原發性虹膜萎縮呈現虹膜顯著萎縮、瞳孔變形移位，也可類似Chandler綜合征的角膜表現。但本型的主要特點是虹膜表面粗糙、無光澤，出現多個暗黑色帶蒂的圓形色素性虹膜結節、虹膜異色、葡萄膜外翻[8]。有學者提出該病理基礎是由于角膜內皮細胞異常增生，形成內皮細胞膜，覆蓋于虹膜和前房角表面。膜收縮致虹膜結節形成，與虹膜痣相似。Holló 等[9]通過眼前節OCT，觀察ICE綜合征患眼可發現虹膜表面皺褶、虹膜廣泛增厚以及前、后表面層之間的距離增加，均可用虹膜表面出現內皮細胞增殖膜來解釋。因此他們提出，利用眼前節OCT可以幫助臨床醫生診斷Cogan-Reese綜合征，并與虹膜痣、虹膜黑色素瘤相鑒別。

3 ICE綜合征治療

迄今為止，對ICE綜合征尚無理想的治療方案，目前治療主要是減輕角膜水腫和控制眼壓以阻止視功能的進行性損害。

3.1治療角膜水腫

3.1.1高滲滴眼液及角膜接觸鏡單純角膜水腫時可用高滲鹽水或其他高滲劑滴眼，如甘露醇、葡萄糖等。高滲劑在角膜表面形成滲透壓力差，促進角膜中水向角膜外轉移，從而使角膜液體出入量維持平衡，有利于恢復角膜透明。對于希望保守治療的大泡性角膜病變者，可配戴親水軟性角膜接觸鏡治療，輔以抗生素滴眼液，可以促進角膜上皮的修復，有效抑制感染的發生。

3.1.2角膜移植術對眼壓控制良好的晚期慢性角膜水腫，采取角膜移植術，被認為可以有效改善視功能和減輕眼部疼痛。Alvim等[10]報道14例行穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty,PKP)的ICE綜合征患者，隨訪58mo，發現由于6例排斥反應和1例內皮細胞衰竭，有50%的患者出現了早期移植失敗。 Marianne等[11]首次提出應用角膜后彈力層剝除內皮移植術(descemet’s stripping endothelial keratoplasty, DSEK)治療ICE綜合征和頑固性角膜水腫。近年來，還興起了后彈力層剝除自動角膜內皮移植術(descemet’s stripping automated endothelial keratoplasty, DSAEK)，即在DSEK手術的基礎上采用自動角膜板層刀或飛秒激光制作角膜瓣。與PKP相比，因DSAEK移植的組織更少，故發生同種異體移植排斥反應較輕微、可能性較小。但DSAEK應用于ICE綜合征是受到一定限制的，比PKP更具有挑戰性，考慮與狹窄的房角、虹膜形態異常使角膜植片難以準確定位有關[12-13]。然而，所有這些角膜移植手術都無法完全消除異常的角膜內皮，術后仍存在異常內皮細胞增殖，不能阻止虹膜周邊前粘連和繼發性青光眼的進展。

3.1.3 Rho激酶抑制劑Rho激酶(Rho kinase, ROCK)是具有調整細胞骨架成分、參與細胞有絲分裂等細胞基本生命的重要酶,ROCK高表達或過度激活均可導致細胞生長不良。ROCK抑制劑能調節ROCK的活性，使其活性有效地保持在對角膜上皮和內皮細胞黏附、遷移和增殖均有促進作用的范圍內[14]。最新研究表明在Fuchs角膜內皮營養不良等角膜內皮功能不良性疾病治療上應用ROCK抑制劑，能在一定程度上恢復角膜內皮功能和修復角膜水腫。

Koizumi等[15]對4例Fuchs病患者使用ROCK抑制劑滴眼液(6次/d，持續1wk)，結果發現3例角膜中央厚度較治療前降低，其中1例出現角膜透明，治療后2wk視力提高至20/20，并且在治療后24mo，角膜內皮功能和視力能夠較好地維持。只要ICE綜合征患者尚存一定數量的正常角膜內皮細胞，有望在ROCK抑制劑的作用下增殖出正常內皮細胞來替代ICE細胞，從而攻克角膜移植排斥反應、角膜供體嚴重不足等世界性難題。

3.2治療繼發性青光眼Chandran等[16]在1988/2013年期間對203例223眼ICE綜合征患者進行回顧性分析，結果表明，163眼(73%)并發青光眼，其中81眼(50%)可用藥物治療，余下82眼(50%)需行青光眼手術，分別為原發性虹膜萎縮占54%，Cogen-Reese綜合征占47%、Chandler綜合征占45%。手術方式包括小梁切除術、Ahmed青光眼閥植入術、睫狀體光凝術等，在這82例術眼中，需再行第2、3、4、5次青光眼手術分別有22眼(27%)、6眼(7%)、3眼(4%)、1眼(1%)，才能達到控制眼壓的效果。

3.2.1藥物治療早期青光眼可選用局部藥物控制眼壓作為一線治療，例如β受體阻滯劑、α受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑等，在臨床上都較為普遍使用。由于不能排除HSV感染所致的ICE綜合征，前列腺素類藥物應謹慎用于ICE綜合征繼發的青光眼。Villegas等[17]報道前列腺素類藥物能激發潛伏的HSV的復制，長期使用可致復發性皰疹病毒性角膜炎。ICE綜合征繼發性青光眼的藥物治療因遠期效果不佳，故僅適用于早期控制眼壓。當藥物治療無效，出現進展性青光眼、虹膜周邊前粘連范圍擴大，為了保留尚存的視神經，手術治療是必要的[18]。

3.2.2手術治療近年來，治療ICE綜合征繼發青光眼的術式得到不斷的優化和改良，目前較為常見的有復合式小梁切除術及青光眼閥植入術。

加用抗代謝藥物的復合式小梁切除術可抑制纖維增生，提高手術成功率，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和絲裂霉素，能顯著抑制成纖維細胞的增生及其膠原分泌，已有大量臨床研究證實，它們確實能提高很多難治性青光眼濾過性手術的成功率。Chandran等[19]對ICE綜合征繼發青光眼的患者15例16眼行復合式小梁切除術，術后密切隨訪觀察發現，隨訪12、36、60mo時，手術成功率(無需藥物眼壓控制在5～21mmHg)分別為64%、57%、33%，部分成功率(需聯合降眼壓藥物)分別為82%、71%、60%。盡管復合式小梁切除術能提高繼發性青光眼的成功率，但是從長遠來看，僅在術后早期控制眼壓，多數會發生晚期手術失敗并且需要再次手術治療，因此維持穩定的眼壓仍是該術式的一項巨大挑戰[20]。

青光眼閥植入術治療ICE綜合征的遠期成功率高于小梁切除術聯合抗代謝藥物[21]。前者能避開內皮細胞和膜樣組織的增長區域，此外引流閥門具備自動調節眼壓的特點，可減少術后眼壓失控、淺前房等并發癥。Sacchetti等[4]提出引流閥植入術在第1a成功率達70%，3a后達40%～70%，5a后達53%，其中20%～50%患者后期需更換或重新復位引流管。因此，有學者提出術中就注意延長引流管，有利于將來引流管的復位以及保證引流管的尖端遠離角膜和虹膜組織。部分患者術后眼壓仍未能控制，這主要是由于引流板周邊的過度纖維化形成纖維包裹，阻礙房水流出。可予濾過泡穿刺以及局部注射5-FU。術后常見的淺前房、低眼壓可能與穿刺口過大、滲漏有關，因此在術中制作鞏膜瓣時應注意下方鞏膜組織不至于過薄，保證穿刺口有較好的密閉性，避免管周滲漏致濾過過強。

3.3抗病毒治療病毒感染學說提出抗病毒治療可能在一定程度上有助于ICE綜合征的治療。但是目前尚未被證實。至今，仍未出現能夠在真正意義上治療ICE綜合征的藥物或外科手術，對此，我們最終的目標是對有損視力的并發癥的預防和治療，也就是角膜水腫和青光眼。

3.4虹膜重建術虹膜變形移位后易引起雙瞳、多瞳、單眼復視、眩光等眼部不適。虹膜重建在一定程度上符合美容要求，但是，由于虹膜組織本身不適合縫補、易碎性，虹膜重建術仍具有極大挑戰性，遠期效果還需進一步觀察。近年來，白內障超聲乳化摘除術聯合囊袋內植入虹膜型張力環的發明為治療虹膜萎縮提供了一條新的方法。即術中將虹膜型張力環自鞏膜隧道切口放入囊袋內，調整方向至虹膜缺損部位，再將人工晶狀體植入囊袋。石海紅等[22]對3例6眼虹膜缺損眼行人工晶狀體植入術聯合囊袋內植入虹膜型張力環，術后隨訪3～18mo，患者畏光癥狀均較術前減輕，其中2眼視力與術前相同，4眼視力較術前提高，術后均出現輕度前房炎性反應，經激素、散瞳治療后可吸收，余未發現嚴重并發癥。也有報道，通過白內障超聲乳化透明角膜小切口，將可折疊型人工虹膜置于睫狀溝，即人工晶狀體前，殘存自體虹膜后，術后患者對強光的敏感度得到明顯改善，對人工虹膜的外觀也感到滿意。術前準確定制個性化人工虹膜尺寸和預防術后眼壓升高是該提高該術式成功率的關鍵，在有晶狀體眼中人工虹膜的植入，其安全性還有待深入研究[23]。

4小結

綜上所述，目前對ICE綜合征病因、臨床表現、診斷和治療方案的描述復雜多樣，尚無定論，從多種學說來分析，ICE綜合征是多種病因誘發的一系列相關癥狀的統稱。早期表現為角膜內皮形態異常及虹膜萎縮，進而發展為角膜水腫，虹膜周邊前粘連最終造成眼壓升高。當藥物保守治療效果欠佳時，應及時采取手術治療，避免角膜壞死、視神經不可逆性受損。相信隨著醫學的發展，有望對其治療有更深刻的認識。