兒童癌癥幸存者衰弱的研究進展▲

葉麗欽 范 琴 李阿敏 袁春香

(1 上海市兒童醫院普外科，上海市 200062，電子郵箱：793512578@qq.com；2 安徽省太和縣人民醫院護理部，阜陽市 236600)

【提要】 隨著醫療技術水平的提高，兒童癌癥幸存者的數量不斷增加，但其遠期生活質量較差。目前，國內對這類人群的關注度不高，尤其在衰弱方面鮮有報道。本文從人口學因素、疾病與治療、生活方式和營養狀況等方面，對兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素及相關干預措施進行綜述，以期引起醫護人員對這類人群的關注，為日后進一步制定干預措施提供理論依據。

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，我國每年新增惡性腫瘤患兒約45 000例[1]。隨著醫療技術水平的提高，惡性腫瘤患兒的5年存活率已達86.1%[2]，但其遠期健康狀況并不理想，并發慢性疾病、頻繁住院和早期死亡的風險在成年后不斷增加，20多歲幸存者并發慢性疾病的比率與50多歲正常人群相似，與衰老相關的臨床表現如認知功能下降、肌肉力量低、運動耐量差等比預期提前數十年發生[3]。衰弱是指一組由于機體的生理儲備下降或多系統失調，導致機體易損性增加，抗應激能力減弱的綜合征[4]，其在兒童癌癥幸存者中的發生率為2.7%～13.1%[5]。衰弱可導致患兒機體功能下降，并增加其住院率和死亡率，是癌癥患兒死亡和并發慢性疾病的獨立預測指標[3，5]。因此，關注兒童癌癥幸存者的衰弱狀況，對改善其不良臨床結局和生活質量具有重要的意義。目前，國內外對衰弱的研究主要集中于老年人，對兒童癌癥幸存者衰弱的研究鮮有報道。本文對兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素和干預措施進行綜述，以期為日后進一步制定干預措施提供理論依據。

1 兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素

1.1 年齡與性別 Ness等[5]的研究顯示，兒童癌癥幸存者成年后衰弱的發生率隨年齡的增長而升高，且女性幸存者衰弱的發生率高于男性。分析原因可能是因為兒童癌癥幸存者與兒童時期未患癌癥的成年人相比，患慢性疾病的風險更高，且風險隨著年齡的增長而升高，健康狀況也越來越差，因此發生衰弱的風險越來越高[6]。此外，衰弱多發生于女性幸存者，原因可能是女性的瘦肌肉量比男性少，肌肉力量較弱所致。低水平瘦肌肉量的18～39歲女性幸存者衰弱發生率為44.6%，而低水平瘦肌肉量的同齡男性幸存者衰弱發生率僅為2.9%，這種差異性在40歲及以上時更為顯著[5]。因此，醫護人員在實施衰弱管理時應重點關注女性幸存者，改善女性幸存者的肌肉量有望降低女性衰弱發生率之間的差異性。

1.2 原發病與治療

1.2.1 原發病：一項隊列研究表明，兒童癌癥幸存者的衰弱狀況和原發病密切相關，衰弱或衰弱前期發生率最高的惡性腫瘤依次為中樞神經系統腫瘤(41.2%)、軟組織肉瘤(39.4%)和其他實體瘤(38.7%)，兒童白血病、淋巴瘤和骨腫瘤幸存者衰弱和衰弱前期的發生率也在30%左右[5]。這是因為與其他癌癥相比，中樞神經系統腫瘤、視網膜母細胞瘤和骨腫瘤對兒童癌癥幸存者的視力、行走能力、肢體靈活性、認知功能等的影響更嚴重，整體健康狀況較差，生活質量較低[7]。此外，兒童癌癥幸存者除了存在原發惡性腫瘤復發的風險外，長期并發癥的發生風險也增加，其中以呼吸系統、胃腸道系統、肝臟系統、泌尿生殖系統、神經系統疾病及精神科疾病較為常見[5]。這些新發的慢性疾病會損害患者的器官功能，阻礙生長和發育， 導致神經認知缺陷，甚至誘發繼發性惡性腫瘤，進一步損害患者的健康狀況。因此，醫護人員應依據患者的原發病類型，針對長期并發癥，擬定兒童癌癥幸存者個體化長期保健計劃。

1.2.2 放射治療：放射治療是兒童惡性腫瘤不可或缺的治療手段，常用于治療兒童實體瘤、中樞神經系統腫瘤、骨髓干細胞移植等。研究顯示，頭顱放射治療是兒童癌癥幸存者發生衰弱的獨立危險因素，腹部和骨盆放射治療是男性幸存者發生衰弱的獨立危險因素[5]。來自美國的一項兒童癌癥幸存者的研究也顯示，頭顱放射治療是影響兒童癌癥幸存者健康的危險因素[8]。這可能與頭顱放射治療影響兒童癌癥幸存者的下丘腦垂體軸功能，導致患兒的生長激素缺乏，甲狀腺功能下降有關[9]。此外，放射治療產生的許多遠期不良反應，如腦卒中、聽力缺失、第二惡性腫瘤等[10-12]，可進一步減少患者的生理儲備，導致衰弱的發生。這提示醫護人員應多關注行腫瘤放射治療的患兒，特別是行頭顱放射治療的患兒。

1.2.3 化學治療：化學治療是兒童惡性腫瘤的重要治療手段，但化療藥物可產生大量自由基，損傷DNA，使端粒縮短，端粒酶活性下降，從而導致神經內分泌和免疫功能受損，加速患者的老化，產生長期毒副作用，如認知功能衰退、骨質疏松、周圍神經病變、癌因性疲乏等，可導致患者身體平衡能力受損、軀體功能下降等，從而促進衰弱的發生發展[13-14]。因此，應重點關注接受過化療的兒童癌癥幸存者。

1.3 生活方式

1.3.1 吸煙：研究顯示，相比無吸煙史的男性兒童癌癥幸存者，有吸煙史的男性兒童癌癥幸存者發生衰弱的風險增加2.26倍，吸煙可促進肌少癥的發生，而肌少癥是衰弱的核心病理基礎[15-16]。原因是香煙煙霧中的氮自由基、苯并芘等有毒物質可影響肌肉代謝，促進炎癥反應和氧化應激反應，使介導骨骼肌萎縮的基因過度表達并激活相應的細胞內信號傳導通路[16]。同時，吸煙還可抑制成骨細胞的活性，促進破骨細胞的骨吸收功能，導致骨質疏松，引起骨折、關節疼痛等不適[17]。研究顯示，已戒煙的兒童急性淋巴細胞白血病幸存者和無吸煙患者之間衰弱發生風險無顯著差異，提示對吸煙的兒童癌癥幸存者采取戒煙的補救措施，有利于改善其的衰弱狀況[15]。

1.3.2 飲酒：美國圣猶達兒童研究醫院的一項研究顯示，與從不飲酒的女性兒童癌癥幸存者相比，適量飲酒的女性幸存者發生衰弱的風險更低，而過量飲酒反而是衰弱的危險因素(OR=3.88，95%CI：1.33～11.36)[15]。這一結果在Yoo等[18]的研究中得到了解釋-女性過量飲酒(單次飲酒超過4個標準杯)可促進肌少癥的發生。一篇薈萃分析也顯示，適度飲酒可降低衰弱的發生風險，但當酒精含量超過15 g/d時，衰弱發生率將隨飲酒量的增加而增加[19]。其機制可能是因為適度飲酒可降低患者體內的炎癥水平，減輕衰弱癥狀[20]，而過量飲酒可導致患者的肝臟受損、骨折、骨質疏松等。此外，該研究還顯示，飲酒量與男性患者發生衰弱無關，這種性別差異的機制有待日后進一步探索。

1.4 營養狀況 體質指數是衡量營養狀態的指標之一。一項前瞻性研究顯示，體質指數<18.5 kg/m2的男性兒童癌癥幸存者衰弱的發生風險比體質指數正常的男性幸存者增加了11.4倍；體質指數>30.0 kg/m2是發生衰弱的危險因素，其衰弱發生風險是體質指數正常幸存者的2～3倍[5]。Petrick等[21]的研究也顯示，肥胖可導致癌癥幸存者的功能狀態下降。原因可能是消瘦或肥胖易導致患者疲勞乏力，身體活動量減少，免疫力下降，合并癥增多等，從而促進衰弱的發生發展。還有研究顯示，不同體質指數的女性兒童癌癥幸存者衰弱程度無差異，但女性的瘦體重比男性低，體脂比例較大，體脂肪的分布可影響患者衰弱的發生[22]，因此單純地采用體質指數評估女性患者的營養狀態可能不及男性患者準確，日后可進一步采取體成分分析儀等更精確的測量儀器評估女性患者的營養狀況，以便進一步探討營養狀況和女性衰弱的關系；該研究還提示，改善營養狀況，有利于減輕男性患者的衰弱狀況[22]。

2 兒童癌癥幸存者衰弱的干預措施

雖然目前缺乏治療兒童癌癥幸存者衰弱的相關標準，但根據衰弱的相關病理生理特點，結合其他人群衰弱的干預措施[23-24]，有學者提出了一些可能有效的護理干預策略，包括營養、運動、戒煙、限酒等。對營養狀況較差的患者給予口服蛋白質和能量補充劑，可提高患者的肌肉力量和整體軀體功能[25]。對非營養不良的患者進行長期熱量攝入限制，可抑制磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信號通道，并誘導更年輕的轉錄譜，增加肌肉蛋白質的合成，改善患者的體質[26]，從而減輕衰弱。此外，運動對衰弱的改善效果已在其他人群中得到驗證。研究顯示，每周進行有氧聯合抗阻運動4次，共持續4個月，可增強患者的肌肉力量，提高患者的運動耐力和步行速度，改善軀體功能[27]。即使是對心功能不全的兒童癌癥幸存者，適當的運動也是有效的[28]。 改變兒童癌癥幸存者的生活方式很可能是當前預防或延緩衰弱發生發展的最簡便有效的途徑[6]。因此，醫護人員應重視對患者的健康教育，指導吸煙患者有計劃地進行戒煙，勸誡患者不要過量飲酒，盡量減少不良的生活方式對患者衰弱的影響。

3 展 望

近年來，兒童癌癥幸存者的數量與日俱增，但這些幸存者的健康狀況堪憂，衰弱是影響其發生不良結局的重要因素。目前對幸存者衰弱的研究主要集中于發達國家，雖然已經探討了年齡、性別、原發病、放射治療、化學治療、吸煙、飲酒、營養狀況對患者衰弱的影響，但仍比較局限。今后可進一步擴大衰弱影響因素的探索范圍，如心理、社會、家庭等方面對兒童癌癥幸存者發生衰弱的影響。此外，目前國內對兒童癌癥幸存者衰弱的研究仍屬于弱點，尚缺乏干預性研究，因此，今后需對這些患者進行衰弱篩查及相應的干預研究。