兒童癌癥幸存者衰弱的研究進(jìn)展▲

葉麗欽 范 琴 李阿敏 袁春香

(1 上海市兒童醫(yī)院普外科，上海市 200062，電子郵箱：793512578@qq.com；2 安徽省太和縣人民醫(yī)院護(hù)理部，阜陽市 236600)

【提要】 隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，兒童癌癥幸存者的數(shù)量不斷增加，但其遠(yuǎn)期生活質(zhì)量較差。目前，國內(nèi)對這類人群的關(guān)注度不高，尤其在衰弱方面鮮有報道。本文從人口學(xué)因素、疾病與治療、生活方式和營養(yǎng)狀況等方面，對兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素及相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期引起醫(yī)護(hù)人員對這類人群的關(guān)注，為日后進(jìn)一步制定干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類生命健康，我國每年新增惡性腫瘤患兒約45 000例[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，惡性腫瘤患兒的5年存活率已達(dá)86.1%[2]，但其遠(yuǎn)期健康狀況并不理想，并發(fā)慢性疾病、頻繁住院和早期死亡的風(fēng)險在成年后不斷增加，20多歲幸存者并發(fā)慢性疾病的比率與50多歲正常人群相似，與衰老相關(guān)的臨床表現(xiàn)如認(rèn)知功能下降、肌肉力量低、運(yùn)動耐量差等比預(yù)期提前數(shù)十年發(fā)生[3]。衰弱是指一組由于機(jī)體的生理儲備下降或多系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體易損性增加，抗應(yīng)激能力減弱的綜合征[4]，其在兒童癌癥幸存者中的發(fā)生率為2.7%～13.1%[5]。衰弱可導(dǎo)致患兒機(jī)體功能下降，并增加其住院率和死亡率，是癌癥患兒死亡和并發(fā)慢性疾病的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[3，5]。因此，關(guān)注兒童癌癥幸存者的衰弱狀況，對改善其不良臨床結(jié)局和生活質(zhì)量具有重要的意義。目前，國內(nèi)外對衰弱的研究主要集中于老年人，對兒童癌癥幸存者衰弱的研究鮮有報道。本文對兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素和干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期為日后進(jìn)一步制定干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 兒童癌癥幸存者衰弱的影響因素

1.1 年齡與性別 Ness等[5]的研究顯示，兒童癌癥幸存者成年后衰弱的發(fā)生率隨年齡的增長而升高，且女性幸存者衰弱的發(fā)生率高于男性。分析原因可能是因為兒童癌癥幸存者與兒童時期未患癌癥的成年人相比，患慢性疾病的風(fēng)險更高，且風(fēng)險隨著年齡的增長而升高，健康狀況也越來越差，因此發(fā)生衰弱的風(fēng)險越來越高[6]。此外，衰弱多發(fā)生于女性幸存者，原因可能是女性的瘦肌肉量比男性少，肌肉力量較弱所致。低水平瘦肌肉量的18～39歲女性幸存者衰弱發(fā)生率為44.6%，而低水平瘦肌肉量的同齡男性幸存者衰弱發(fā)生率僅為2.9%，這種差異性在40歲及以上時更為顯著[5]。因此，醫(yī)護(hù)人員在實(shí)施衰弱管理時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注女性幸存者，改善女性幸存者的肌肉量有望降低女性衰弱發(fā)生率之間的差異性。

1.2 原發(fā)病與治療

1.2.1 原發(fā)病：一項隊列研究表明，兒童癌癥幸存者的衰弱狀況和原發(fā)病密切相關(guān)，衰弱或衰弱前期發(fā)生率最高的惡性腫瘤依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(41.2%)、軟組織肉瘤(39.4%)和其他實(shí)體瘤(38.7%)，兒童白血病、淋巴瘤和骨腫瘤幸存者衰弱和衰弱前期的發(fā)生率也在30%左右[5]。這是因為與其他癌癥相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和骨腫瘤對兒童癌癥幸存者的視力、行走能力、肢體靈活性、認(rèn)知功能等的影響更嚴(yán)重，整體健康狀況較差，生活質(zhì)量較低[7]。此外，兒童癌癥幸存者除了存在原發(fā)惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險外，長期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險也增加，其中以呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神科疾病較為常見[5]。這些新發(fā)的慢性疾病會損害患者的器官功能，阻礙生長和發(fā)育， 導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知缺陷，甚至誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤，進(jìn)一步損害患者的健康狀況。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)依據(jù)患者的原發(fā)病類型，針對長期并發(fā)癥，擬定兒童癌癥幸存者個體化長期保健計劃。

1.2.2 放射治療：放射治療是兒童惡性腫瘤不可或缺的治療手段，常用于治療兒童實(shí)體瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨髓干細(xì)胞移植等。研究顯示，頭顱放射治療是兒童癌癥幸存者發(fā)生衰弱的獨(dú)立危險因素，腹部和骨盆放射治療是男性幸存者發(fā)生衰弱的獨(dú)立危險因素[5]。來自美國的一項兒童癌癥幸存者的研究也顯示，頭顱放射治療是影響兒童癌癥幸存者健康的危險因素[8]。這可能與頭顱放射治療影響兒童癌癥幸存者的下丘腦垂體軸功能，導(dǎo)致患兒的生長激素缺乏，甲狀腺功能下降有關(guān)[9]。此外，放射治療產(chǎn)生的許多遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如腦卒中、聽力缺失、第二惡性腫瘤等[10-12]，可進(jìn)一步減少患者的生理儲備，導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。這提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)多關(guān)注行腫瘤放射治療的患兒，特別是行頭顱放射治療的患兒。

1.2.3 化學(xué)治療：化學(xué)治療是兒童惡性腫瘤的重要治療手段，但化療藥物可產(chǎn)生大量自由基，損傷DNA，使端?？s短，端粒酶活性下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能受損，加速患者的老化，產(chǎn)生長期毒副作用，如認(rèn)知功能衰退、骨質(zhì)疏松、周圍神經(jīng)病變、癌因性疲乏等，可導(dǎo)致患者身體平衡能力受損、軀體功能下降等，從而促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展[13-14]。因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注接受過化療的兒童癌癥幸存者。

1.3 生活方式

1.3.1 吸煙：研究顯示，相比無吸煙史的男性兒童癌癥幸存者，有吸煙史的男性兒童癌癥幸存者發(fā)生衰弱的風(fēng)險增加2.26倍，吸煙可促進(jìn)肌少癥的發(fā)生，而肌少癥是衰弱的核心病理基礎(chǔ)[15-16]。原因是香煙煙霧中的氮自由基、苯并芘等有毒物質(zhì)可影響肌肉代謝，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使介導(dǎo)骨骼肌萎縮的基因過度表達(dá)并激活相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路[16]。同時，吸煙還可抑制成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收功能，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，引起骨折、關(guān)節(jié)疼痛等不適[17]。研究顯示，已戒煙的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病幸存者和無吸煙患者之間衰弱發(fā)生風(fēng)險無顯著差異，提示對吸煙的兒童癌癥幸存者采取戒煙的補(bǔ)救措施，有利于改善其的衰弱狀況[15]。

1.3.2 飲酒：美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的一項研究顯示，與從不飲酒的女性兒童癌癥幸存者相比，適量飲酒的女性幸存者發(fā)生衰弱的風(fēng)險更低，而過量飲酒反而是衰弱的危險因素(OR=3.88，95%CI：1.33～11.36)[15]。這一結(jié)果在Yoo等[18]的研究中得到了解釋-女性過量飲酒(單次飲酒超過4個標(biāo)準(zhǔn)杯)可促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。一篇薈萃分析也顯示，適度飲酒可降低衰弱的發(fā)生風(fēng)險，但當(dāng)酒精含量超過15 g/d時，衰弱發(fā)生率將隨飲酒量的增加而增加[19]。其機(jī)制可能是因為適度飲酒可降低患者體內(nèi)的炎癥水平，減輕衰弱癥狀[20]，而過量飲酒可導(dǎo)致患者的肝臟受損、骨折、骨質(zhì)疏松等。此外，該研究還顯示，飲酒量與男性患者發(fā)生衰弱無關(guān)，這種性別差異的機(jī)制有待日后進(jìn)一步探索。

1.4 營養(yǎng)狀況 體質(zhì)指數(shù)是衡量營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一。一項前瞻性研究顯示，體質(zhì)指數(shù)<18.5 kg/m2的男性兒童癌癥幸存者衰弱的發(fā)生風(fēng)險比體質(zhì)指數(shù)正常的男性幸存者增加了11.4倍；體質(zhì)指數(shù)>30.0 kg/m2是發(fā)生衰弱的危險因素，其衰弱發(fā)生風(fēng)險是體質(zhì)指數(shù)正常幸存者的2～3倍[5]。Petrick等[21]的研究也顯示，肥胖可導(dǎo)致癌癥幸存者的功能狀態(tài)下降。原因可能是消瘦或肥胖易導(dǎo)致患者疲勞乏力，身體活動量減少，免疫力下降，合并癥增多等，從而促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展。還有研究顯示，不同體質(zhì)指數(shù)的女性兒童癌癥幸存者衰弱程度無差異，但女性的瘦體重比男性低，體脂比例較大，體脂肪的分布可影響患者衰弱的發(fā)生[22]，因此單純地采用體質(zhì)指數(shù)評估女性患者的營養(yǎng)狀態(tài)可能不及男性患者準(zhǔn)確，日后可進(jìn)一步采取體成分分析儀等更精確的測量儀器評估女性患者的營養(yǎng)狀況，以便進(jìn)一步探討營養(yǎng)狀況和女性衰弱的關(guān)系；該研究還提示，改善營養(yǎng)狀況，有利于減輕男性患者的衰弱狀況[22]。

2 兒童癌癥幸存者衰弱的干預(yù)措施

雖然目前缺乏治療兒童癌癥幸存者衰弱的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)衰弱的相關(guān)病理生理特點(diǎn)，結(jié)合其他人群衰弱的干預(yù)措施[23-24]，有學(xué)者提出了一些可能有效的護(hù)理干預(yù)策略，包括營養(yǎng)、運(yùn)動、戒煙、限酒等。對營養(yǎng)狀況較差的患者給予口服蛋白質(zhì)和能量補(bǔ)充劑，可提高患者的肌肉力量和整體軀體功能[25]。對非營養(yǎng)不良的患者進(jìn)行長期熱量攝入限制，可抑制磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信號通道，并誘導(dǎo)更年輕的轉(zhuǎn)錄譜，增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，改善患者的體質(zhì)[26]，從而減輕衰弱。此外，運(yùn)動對衰弱的改善效果已在其他人群中得到驗證。研究顯示，每周進(jìn)行有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動4次，共持續(xù)4個月，可增強(qiáng)患者的肌肉力量，提高患者的運(yùn)動耐力和步行速度，改善軀體功能[27]。即使是對心功能不全的兒童癌癥幸存者，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動也是有效的[28]。 改變兒童癌癥幸存者的生活方式很可能是當(dāng)前預(yù)防或延緩衰弱發(fā)生發(fā)展的最簡便有效的途徑[6]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視對患者的健康教育，指導(dǎo)吸煙患者有計劃地進(jìn)行戒煙，勸誡患者不要過量飲酒，盡量減少不良的生活方式對患者衰弱的影響。

3 展 望

近年來，兒童癌癥幸存者的數(shù)量與日俱增，但這些幸存者的健康狀況堪憂，衰弱是影響其發(fā)生不良結(jié)局的重要因素。目前對幸存者衰弱的研究主要集中于發(fā)達(dá)國家，雖然已經(jīng)探討了年齡、性別、原發(fā)病、放射治療、化學(xué)治療、吸煙、飲酒、營養(yǎng)狀況對患者衰弱的影響，但仍比較局限。今后可進(jìn)一步擴(kuò)大衰弱影響因素的探索范圍，如心理、社會、家庭等方面對兒童癌癥幸存者發(fā)生衰弱的影響。此外，目前國內(nèi)對兒童癌癥幸存者衰弱的研究仍屬于弱點(diǎn)，尚缺乏干預(yù)性研究，因此，今后需對這些患者進(jìn)行衰弱篩查及相應(yīng)的干預(yù)研究。