腎素-血管緊張素系統(tǒng)在骨組織疾病中的作用

宋凱 洪家坤 張池 丁凡

經(jīng)典腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在全身起著調(diào)節(jié)血壓和電解質(zhì)平衡的作用，而局部/組織RAS包括骨RAS[1-2]，可直接參與骨代謝，即介導(dǎo)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎(OA)等退行性病變中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解，以及刺激骨腫瘤組織新生血管生成。骨RAS的激活在骨代謝中起著獨(dú)立于全身的重要作用。RAS的活性因子包括腎素、血管緊張素(Ang)Ⅰ和Ⅱ、血管緊張素Ⅱ受體1(AT1R)、血管緊張素Ⅱ受體2(AT2R)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、Ang-(1-7)及Mas受體等。RAS由2個軸組成，第一軸為ACE，以AngⅡ?yàn)樽罱K產(chǎn)物，以AT1R為主要效應(yīng)器，介導(dǎo)AngⅡ的生物學(xué)作用；第二軸為經(jīng)ACE2介導(dǎo)的AngⅡ水解產(chǎn)生的Ang-(1-7)，以Mas受體為主要效應(yīng)器傳遞Ang-(1-7)，介導(dǎo)血管舒張及抗細(xì)胞增殖、抗纖維化和抗炎作用。RAS軸中的明星分子是AngⅡ，故研究RAS多以AngⅡ?yàn)檠芯繉ο蟆?/p>

1 RAS及其阻滯劑與骨質(zhì)疏松

骨RAS在骨質(zhì)疏松中的作用已有很多研究[3-4]，在骨組織中RAS可介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生增殖、分化、凋亡、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)[5]和血管生成[6]等。Nakai等[7]報道，AngⅡ通過增加ROS17/2.8細(xì)胞(成骨細(xì)胞)中AT1R來促進(jìn)MMP-3和MMP-13產(chǎn)生，通過降低堿性磷酸酶活性及促進(jìn)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)-1/2、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路磷酸化來促進(jìn)細(xì)胞增殖，或通過激活ROS17/2.8細(xì)胞中應(yīng)激活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(SAPK/JNK)信號通路來實(shí)現(xiàn)這一效應(yīng)，從而刺激類骨細(xì)胞ECM降解，促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生。Shimizu等[8]研究表明，破骨細(xì)胞中存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的組成部分，包括AT1R、AT2R和醛固酮受體。Kaneko等[9]報道，激活RAAS或持續(xù)進(jìn)行組織灌注AngⅡ，使其作用于破骨細(xì)胞AT1R，可以增加骨吸收，AngⅡ還可通過特異性結(jié)合AT1R抑制成骨細(xì)胞分化和骨形成，而AT1R缺失與骨強(qiáng)度增加有關(guān)。……