鹿茸生長影響因子概述

張振祥，陳霞霞，張姍姍，陳艷霞＊

（1.河西學院 祁連山生態研究院，甘肅 張掖 734000；2.河西學院 甘肅省應用真菌工程實驗室，甘肅 張掖 734000）

1 鹿茸

1.1 鹿茸簡介

鹿茸是雄鹿額頭的未骨化嫩角，富含血管和神經，外周覆蓋茸毛。鹿茸富含氨基酸、蛋白質、脂肪酸、激素和礦物質，具有壯腎陽、增體質、抗衰老、抗腫瘤和提高免疫力等功效，是一味名貴中藥材。

鹿茸組織完整，結構復雜。橫切面組織觀察，鹿茸由皮膚層、間充質層、髓質層構成。縱向組織學觀察，鹿茸從頂部到根部依次劃分為增生帶、成熟帶、肥大帶、鈣化帶、初級松質帶和次級松質帶[1]。

1.2 鹿茸的生長機制

鹿茸生長是一個非常復雜的過程，快速生長期，鹿茸細胞增殖速度極快，但仍然保持有序的組織結構而不發生癌變，最終完全骨化，導致鹿茸組織死亡，有效阻止了鹿茸的無限制生長。由于鹿茸細胞在增殖過程中能適時停止，因此鹿茸生長發育機制與癌細胞惡性增殖的關系一直是研究的熱點。

鹿茸的生長可分為四個階段：膜內成骨階段、過渡成骨階段、角柄軟骨內成骨階段及鹿茸軟骨內成骨階段[2]。鹿茸生長隨季節變化而變化，春季生長緩慢，夏季指數加速，秋季逐漸放緩，呈典型的S曲線[3]。

鹿茸的發生依賴鹿頭骨頂端的角柄，角柄才是鹿茸形成的基礎。角柄將鹿茸和公鹿頭骨有機聯系在一起，其發生和生長基礎是鹿額骨的生茸骨膜（AP）。成年公鹿的角柄較長，隨著鹿茸收鋸次數的增加，角柄逐漸縮短和變粗，老齡公鹿的角柄已基本消失。角柄內部分布的神經和血管對鹿茸再生和茸形保持有重要意義。鹿茸組織的發生是特殊的軟骨內成骨，但鹿茸的軟骨內成骨與典型的軟骨內成骨略有不同[4]。

2 影響鹿茸生長的因子

鹿茸季節性的生長發育和骨化脫落受鹿的年齡、健康狀況、營養、光照、溫濕度及角柄受損等外部因素和雄激素分泌、遺傳等內部因素的影響。

2.1 氣候環境因素

氣候因素包括光照和溫濕度等。氣候條件可對鹿茸生長發育產生綜合或單一的影響。

2.1.1 光照 光照對茸角形態和生茸周期均有重要影響。鹿角生長和脫落隨著光周期的延長和縮短而發生[5]。春分日照逐漸延長，鹿角盤脫落，新茸萌發；到夏至，鹿茸生長旺盛，迅速伸長；夏至以后，鹿茸生長速度逐漸放緩；立秋時，鹿茸一般停止生長；到了秋分，鹿茸骨化，外被的茸皮老化掉落，茸角變成光裸的骨角并脫落。

光照主要通過調節公鹿的內分泌來影響鹿茸生長周期。研究表明，光照可以影響褪黑激素的分泌，而褪黑激素可以調節性激素的合成和釋放，從而影響生茸周期。此外，光照強度和光照/黑暗比對鹿茸生長發育也有影響[6]。

2.1.2 溫度和濕度 溫度和濕度對鹿茸生長也有明顯影響。氣溫的高低影響角盤的脫落和鹿茸的再生時間，也會直接影響鹿茸的生長速度和產量。

在鹿茸生長過程中，濕度較大的環境中鹿茸快速生長，而空氣濕度較小時鹿茸生長比較慢。溫暖潮濕的氣候是鹿茸快速生長的理想條件[7]。夏季炎熱干旱，可利用人工降雨提高鹿茸產量。

總而言之，早春時期日照弱、氣溫低、濕度小，鹿茸緩慢生長；而夏季日照強、氣溫高、濕度適宜，鹿茸生長快。

2.2 理化因子

2.2.1 雄性激素 鹿茸每年周期性地脫落、再生、骨化成角，這種規律性的變化是鹿體內分泌有機變化和公鹿性周期活動的反映。雄激素是刺激鹿茸發生和維持鹿茸形態正常生長的重要因子。

睪酮是鹿茸形成的主要控制因素[8]。春天，茸鹿體內睪酮水平很低，此時鹿茸開始生長；秋天，交配前茸鹿睪酮水平達到最高，鹿茸停止生長，茸毛脫落、茸角骨化。睪酮對刺激幼鹿長出角柄和初角茸極為重要，而且與茸角的骨化、茸皮脫落以及脫角都有關系。睪酮對鹿茸的生長發育有雙重作用，睪酮在適宜的低濃度時可以促進角柄和茸角的生長發育，而濃度過高時睪酮會抑制角柄的生長[5]。

2.2.2 生長激素 生長激素（GH）是一種肽類激素，可以促進軟骨及成骨細胞分裂增殖[9]，也可以直接或間接促進生長期的骨骺軟骨形成[10]，從而使軀體增高。鹿茸的生長發育隨鹿血中生長激素含量的變化而變化。

在鹿科動物中，生長激素在春、夏季水平較高，此時鹿茸正在快速生長；在鹿茸骨化過程及交配季節其濃度逐漸減低。有研究發現，將腦垂體切除使鹿無法長茸，再用牛的生長激素給鹿注射，結果一樣無法長茸，這表明生長激素具有種屬間結構上和作用上的差異性[11]。

2.2.3 其他激素 除雄性激素和生長激素外，黃體生成素、孕激素、卵泡刺激素、甲狀腺激素[12]、催乳素、腎上腺皮質激素、雌二醇、絨毛膜促性腺激素[13]、視黃酸[14]、褪黑激素[15]、甲狀旁腺素[16]等也在鹿茸生長發育過程中起重要的調節作用。

2.3 生長因子

2.3.1 胰島素樣生長因子1（Insulin-like Growth Factor1，IGF-1） IGF-1是一種堿性多肽，可以促進軟骨的生長發育和軟骨細胞的增殖，是鹿茸生長發育的重要調控因子[17]。茸鹿雄激素水平變化調節鹿茸的生長發育周期，但IGF-1等生長因子決定鹿茸的生長[18]。

IGF-1與鹿茸的生長速度呈強正相關[19]。多名學者[15,18,20,21]研究發現，IGF-1可以促進鹿茸間充質細胞增殖，鹿茸干細胞的分裂增殖與IGF-1的濃度呈成正比。還有實驗表明，鹿茸生長速度受自身干細胞對IGF-l刺激的敏感度的影響[22]。鹿茸生長速度下降甚至停止，與其間充質層細胞喪失對IGF-1刺激的敏感性有關[23]。此外，IGF與梅花鹿種群鹿茸產量有關[24]。

2.3.2 轉化生長因子（Transforming Growth Factor，TGF） TGF包括TGF-α和TGF-β，其中TGF-β是誘導骨髓間充質干細胞向軟骨細胞分化的關鍵細胞因子之一。

鹿茸生長過程中，TGF可以與多種生物因子、Wnt信號通路等協同發揮作用，使鹿茸上皮細胞維持在間充質細胞的狀態并刺激間充質干細胞分化成軟骨細胞[25]。研究發現，TGF-β1在鹿茸頂端不同部位差異表達，表明 TGF-β1在鹿茸生長中具有極其復雜的調控作用[26]。TGF-β可以維持鹿茸軟骨細胞的快速增殖并抑制其過早骨化，是調控鹿茸快速生長而不癌變的重要因子。

2.3.3 血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factors，VEGF） VEGF是重要的血管生成因子之一，可以增加血管的通透性并促進血管生成。VEGF在骨的形成過程中發揮重要調控作用[27]，敲除VEGF可明顯抑制血管生成和軟骨內骨化[28]。

鹿茸的生長發育速度極快，需要大量的血管為鹿茸的生長發育運輸營養物質以及排泄代謝產物。研究顯示，在鹿茸快速生長發育和再生過程中，血管也以相同的速度生長，VEGF可能刺激血管的快速生成，以滿足鹿茸高代謝的需求[29]。鹿茸前成軟骨層和軟骨層富含血管，可檢測到VEGF及其受體的表達[30]。此外，VEGF參與調控骨的鈣化形成、重吸收和重建。VEGF在鹿茸骨的生長發育和形成方面都具有重要作用，但具體機制仍需進一步探索。

除上述因子外，TGFβ1/Smad3、Shh[31]、Notch[21]、ERK/MAPK[32]、Wnt[25]等信號通路也參與了鹿茸的生長發育。

2.4 鹿茸干細胞

鹿茸再生是一種基于干細胞的過程。研究發現，鹿茸的再生是由頂端的生長中心驅動的，該中心的軟骨膜是由角柄骨膜（Pedicle Periosteum，PP）細胞增殖分化而來[33]。鹿茸PP細胞增殖能力很強，且具有多重分化潛能，在體外能夠被誘導分化成軟骨和骨細胞、脂肪細胞、神經樣細胞和肌肉細胞[34,35]。因此，PP細胞屬于鹿茸干細胞，是鹿茸再生的細胞基礎[36]。此外，研究表明，PP是由生茸區骨膜（Anterogenic Periosteum，AP）直接衍生而來的[37]。AP細胞也具有很強的自我更新能力，是鹿茸干細胞的一種。

鹿茸干細胞為再生醫學提供了新的研究思路，但是鹿茸干細胞快速增殖而不發生癌變的調控機制目前還不清楚，其研究意義重大。

3 展望

鹿茸每年循環再生，為再生醫學研究提供了良好的模型。研究表明，鹿茸軟骨是非常獨特的軟骨組織，鹿茸的獨特性使其成為軟骨再生與修復機制研究的重要模型。此外，快速生長期鹿茸細胞快速增殖而不癌化的特性也使其成為癌癥治療研究的重要模型。

鹿茸雖然可以為多種疾病治療和研究提供依據，但是目前鹿茸再生和快速生長的調節機理仍不清晰。參與鹿茸生長的因子繁多，鹿茸內部的調控機制也非常復雜，這些因子在鹿茸生長發育過程的具體機制仍需進一步探索。