氟氯吡啶酯專利分析

崔明波，趙奇奇

(國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心，北京 100160)

氟氯吡啶酯，英文通用名為：halauxifen-methyl；IUPAC名為：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯；CAS登錄號為：943831-98-9。氟氯吡啶酯是陶氏益農開發的第1個具有芳基吡啶甲酸酯結構的合成生長素類除草劑[1]。2014年陶氏益農以銳活TM(氟氯吡啶酯)和銳超麥TM(10%氟氯吡啶酯+10%雙氟磺草胺)為商品名在中國首次推出氟氯吡啶酯終端產品[2]。

本文利用STN，中國專利文摘數據庫，德溫特世界專利庫對涉及氟氯吡啶酯的專利申請進行檢索，截止日期為2020年7月1日，經合并和篩選后共得到147篇專利文獻，并對這些專利進行統計分析。由于2019-2020年間的部分專利還未公開，因此數量上未得到完整體現。

1 全球申請量情況

有關氟氯吡啶酯的專利申請在2006至2012年間較為平穩，2006和2007年均只有1件申請，2009年增長至5件，2010年增長至7件，隨后2011和2012年回落為6件和5件，在此期間主要是陶氏益農對其進行專利布局。2013年至2015年間穩定增長，2013年和2014年申請10件，2015年增長至14件。在此期間，國內申請人開始關注氟氯吡啶酯，其中廣東中迅農科股份有限公司申請了多件涉及氟氯吡啶酯復配的專利。隨后，申請量呈爆發式增長，2016達到峰值32件，2017年回落至29件。這是由于在此期間，氟氯吡啶酯在我國獲得登記并上市[3-4]，國內企業和研究所對其跟進研究所致。在經歷兩年高峰后，2018年下降至20件，2019年和2020年明顯下降，均只有2件。申請量出現下降，可能是由于陶氏益農在氟氯吡啶酯后又推出了第二個具有新穎芳基吡啶甲酸酯類化學結構的除草劑氯氟吡啶酯[5]，分散了對氟氯吡啶酯的關注，以及2019年和2020年申請的部分專利未公開，但預計仍然成下降趨勢。

2 全球申請的地區/國家分布及申請人分布

氟氯吡啶酯的全球專利申請中，中國申請84件占比57.2%，PCT申請62件，占比42.1%，除此之外僅有1件美國申請。從專利申請的全球布局來看，國際農藥巨頭注重布局全球市場，特別是中國市場。氟氯吡啶酯的原研企業為美國公司，因此其專利技術來源國主要是美國，同時中國公司對其也表現出了極大的興趣和熱情。

從申請人分布角度來看，原研公司陶氏益農申請量最大，共申請了46件專利，其中授權16件，駁回2件，撤回1件，其余均在審查中。申請量第2的是廣東中訊農科，申請11件，授權3件。其它公司申請量均不大，在10件以下，其中拜耳公司申請9件，均未授權，其它申請量靠前的申請人有山東濱農7件，青島清原7件，山東植保所6件，授權4件，江蘇龍燈5件，四川利爾5件，授權2件。

3 技術主題

涉及氟氯吡啶酯的專利申請的技術主題包括復配組合物112件、安全劑組合物10件、用途7件、制備方法4件、衍生物3件、檢測方法2件、化合物1件。其中關于復配組合物的專利申請最多，占比接近77%。農藥復配可以取得協同增效，延緩抗性產生，提高安全性等效果，因此，各農藥公司比較重視對氟氯吡啶酯的復配研究。這也與氟氯吡啶酯的登記情況吻合，在我國登記的四個氟氯吡啶酯產品中，除氟氯吡啶酯原藥外，其余三個均是復配產品。除活性成分組合物外，氟氯吡啶酯對作物的安全問題也受到了關注，除添加傳統安全劑外，還涉及與已知除草活性成分組合使用，以提高氟氯吡啶酯的安全性。

4 陶氏益農專利布局

陶氏益農公司于2006年1月13日申請了氟氯吡啶酯的核心專利WO2007082098，并于2008年6月23日進入中國國家階段，公開號CN101360713A，在中國、美國、歐洲和日本均獲得授權。該申請涉及6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作為除草劑的用途，該類化合物在140 gai/ha的用量下對苘麻、反枝莧、藜有很好的殺滅效果，達到80%以上，在17.5 gai/ha的用量下對稗、螢藺和異型莎草、鴨舌草、小野芝麻、虞美人、豬殃殃、波斯婆婆納有很好的殺滅效果，達到80%以上，在70 gai/ha的用量對水稻、小麥、大麥安全。

在申請化合物專利后，陶氏益農對氟氯吡啶酯的復配進行了大量研究，并進行了專利布局。WO2009029518涉及和磺氨磺隆、氯氨基吡啶酸、氟丁酰草胺、芐嘧磺隆、噻草平、雙嘧苯甲酸、溴苯腈、氟酮唑草、矮壯素陽離子、綠磺隆、氯麥隆、炔草酯、異噁草酮、氰氟草酯、麥草畏、2，4-滴丙酸、吡氟酰草胺、二氟吡隆、 噁唑禾草靈、雙氟磺草胺、氟酮磺隆、氟噻草胺、氟啶磺隆、吡氯磺隆、吲哚-3-基乙酸、4-(吲哚-3-基)丁酸、咪草酯、咪草啶酸、咪草煙、碘磺隆、異丙隆、異噁酰草胺、2甲4氯、甲基二磺隆、嗪草酮、甲磺隆、達草滅、五氟磺草胺、氟吡酰草胺、唑啉草酯、敵稗、丙苯磺隆、芐草丹、吡嘧磺隆、氯草定、甲氧磺草胺、二氯喹啉酸、磺草酮、乙黃磺隆、噻磺隆、苯草酮、苯磺隆、綠草定復配，WO2011103225涉及和殺蟲劑復配，WO2011103240涉及和殺真菌劑復配，WO2013085988涉及和2,4-D復配，WO2013085991涉及和氯氟吡氧乙酸復配，WO2014018403涉及和2,4-D、環丙嘧啶酸、氯氨基吡啶酸、精稗草胺、二氯吡啶酸、麥草畏、精2,4-滴丙酸、氯氟吡氧乙酸異辛酯、MCPA、MCPB、氨氯吡啶酸、二氯喹啉酸、三氯吡氧乙酸和氟氯吡啶酯復配，WO2014116919涉及和氨氯吡啶酸復配，WO2014116927涉及和炔苯酰草胺復配，WO2014116932涉及和雙氯磺草胺或氯酯磺草胺復配，上述申請均進入中國國家階段，并獲得授權。WO2014100154涉及和氟噻草胺復配，WO2014100364涉及和呋草酮復配，WO2014116910涉及和精吡氟禾草靈、精氟吡禾靈、精喹禾靈復配，WO2017014973涉及和敵草快二溴化物、銅鹽、草多索或氟啶草酮復配，WO2017100091涉及和雙氟磺草胺和啶磺草胺復配，上述申請均進入中國國家階段，目前仍在審查中。WO2015108890涉及和氯氟吡氧乙酸和MCPA或2,4D復配，該申請進入中國國家階段，已視撤。WO 2017044556涉及和三唑并嘧啶及草甘膦復配，WO2017044585涉及和三唑并嘧啶，WO2020092674涉及和有機磷除草劑如草甘膦及吡啶除草劑如氯氟吡氧乙酸復配，WO2020092675涉及和苯氧類如2,4-D及原卟啉原氧化酶抑制劑類如三氟羧草醚復配，WO2020092676涉及和苯氧類如2,4-D及有機磷除草劑如草甘膦復配，WO2020092678涉及和苯氧類如2,4-D及光合抑制劑如百草枯復配，上述申請目前未進入中國國家階段。

除組合物專利外，陶氏益農還對氟氯吡啶酯從安全劑、制備、制劑、用途到衍生物進行了全方位布局，其中WO2010059676、WO2010059680、WO2010059671涉及氟氯吡啶酯和安全劑的組合物，WO2011044022涉及與解毒喹的水包油乳液，WO2010144380涉及制備方法，WO2012103042涉及芳基酯衍生物，其中包括氯氟吡啶酯，WO2015116745涉及使用氟氯吡啶酯防治水生雜草，如黑藻，歐亞狐尾藻和/或卷葉水池草，上述專利均進入中國國家階段并獲得授權。WO2013112675涉及含有內在助劑的改進的固體除草組合物，WO2015191500涉及包含安全劑的固體除草組合物，WO2014110241涉及通過伴隨施用雙氟磺草胺降低氟氯吡啶酯藥害，WO2015089247涉及用于在藤本作物例如葡萄存在下選擇性芽前和芽后防治不需要的植被，WO2017201377涉及直接蘇楚基偶聯制備氟氯吡啶酯，WO2017214132涉及和能夠使對蕓苔屬物種安全的除草劑或安全劑的組合物，WO2019084353涉及吡啶和嘧啶甲酸酯除草劑及其使用方法，上述專利均進入中國國家階段，目前在審查中。WO2012009489涉及含有內在助劑的穩定的除草固體組合物，WO2014116894涉及選擇性芽后防治在向日葵等作物存在下的不需要植被的方法，上述申請進入中國國家階段，目前已被駁回。WO2010099279、WO2016044282、WO2020096926涉及氟氯吡啶酯的衍生物，WO2013102078、WO2014093565涉及制備方法，WO2015054560涉及和2,4-D的含水除草濃縮物，WO2016133703和WO2019040113涉及含有第二除草劑作為安全劑，上述專利申請未進入中國國家階段。

5 結 語

從專利申請情況看，陶氏益農始終在開發氟氯吡啶酯的復配藥劑，上市20%氟氯吡啶酯·雙氟磺草胺水分散粒劑[6]，同時，也在持續對具有吡啶-2-羧酸結構的植物激素類除草劑進行結構改造，如在吡啶的6位引入苯基，開發出了氟氯吡啶酯，在氟氯吡啶酯的基礎上，對吡啶上的取代基及2位羧酸進行衍生，開發出了氯氟吡啶酯[7]。目前，陶氏益農仍在對氟氯吡啶酯的結構進行改進，如對苯基進行改進，將苯基替換為苯并五元雜環和將羧酸酯變換為N-烷氧基酰胺。目前也有國內申請人在做這方面的工作，如山東先達農化股份有限公司，對羧酸酯結構進行改造，制備了將羧酸酯改變為羰基的化合物(CN108727258A)和將羧酸酯改變為肟酯的化合物(CN109485600A)。氟氯吡啶酯和其他活性成分的復配以期獲得高效組合物及對氟氯吡啶酯的結構衍生以期獲得高效化合物是該類除草劑的研發熱點和發展趨勢。但是，陶氏益農對氟氯吡啶酯進行了全方位的專利布局，國內企業在進行生產和研發時，應充分考察氟氯吡啶酯的專利保護情況，避免專利糾紛以及研發成果不能獲得專利保護。國內企業可以重點關注對該類除草劑的結構改造，通過結構改造，獲得新的化學結構，這樣可以避開陶氏益農的專利壁壘，開發具有自主知識產權的除草劑。