N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺的合成工藝探討

李 晉，李 丹

(1.四川化工職業技術學院 ， 四川 瀘州 646099;2.瀘州職業技術學院 ，四川 瀘州 646000)

N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺，是由我國自主研發的一種抗腫瘤新藥，目前已獲得美國食品藥品監督管理局的臨床批文。中文名：西達本胺，是亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑首個適應癥為復發及難治性外周T細胞淋巴瘤。對包括皮膚淋巴瘤在內的各種淋巴瘤具有確切療效，同時還對一些其他實體腫瘤如肺癌、腎癌、大腸癌、子宮內膜癌等具有病情穩定的作用。該產品是主要對抗淋巴瘤，目前同類藥物全球僅3家企業生產，其中兩家在美國，每月治療費用分別為28萬元和14萬元，而西達本胺每月治療費用僅為2萬多元。但對于一般家庭來說，費用仍然較高，主要原因是生產工藝較復雜，三步合成總收率僅29%，收率較低。為此，開展提高合成收率研究，減低生產成本，從而降低藥品的價格，減輕患者醫療費用，具有非常重要的意義。

1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺生產工藝流程

1.1 以吡啶甲醛為起始原料生產工藝流程[1-2]

以吡啶甲醛為起始原料，通過Knoevenagel反應，制得吡啶丙烯酸，然后以N,N-碳酰二咪唑為催化劑,通過二步酰化反應，合成目標產物。以吡啶甲醛為起始原料反應原理見圖1。

圖1 以吡啶甲醛為起始原料反應原理

本工藝生產方法條件溫和，操作簡便，適合工業化生產。

1.2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的生產工藝流程[2]

由3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸反應得到中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺與3，4-二胺基氟苯反應得到N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺。以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的生產流程見圖2。

圖2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的工藝流程

本合成方法其優點：克服了產品純度低，雜質多的缺點。具有條件溫和，易控制，產品純度高，雜質少的特點，基本符合綠色化學的要求。

2 由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸與對氨甲基苯甲酸合成反應得到西達本胺的合成工藝探討

由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸與對氨甲基苯甲酸合成反應得到西達本胺的合成反應路線見圖3。

圖3 西達本胺的合成反應路線

2.1 第一種合成工藝

在4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸中，加入N,N-碳酰二咪唑，45℃油浴加熱攪拌，1h后溶液澄清,取三口瓶,加人新蒸餾干燥過的四氫呋喃,通氮氣保護,10min后加入對氟鄰苯二胺,溶解后把中間體加入到三口瓶中,溶液為草綠色,加三氟乙酸,反應3h后,溶液變的混濁,24h后有大量固體析出,陳化過夜,抽濾,用四氫呋喃淋洗,得產物,計算收率。詳見表1中的1、2合成工藝。

2.2 第二種合成工藝

將4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸，溶于四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣，調節pH值至7。冰浴下滴加三氟乙酸并通氮氣保護，攪拌15min后將原料對氟鄰苯二胺加入反應體系，控溫25℃攪拌2h，蒸去溶劑，得到西達本胺粗產品。向西達本胺粗產品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，70℃干燥4h，稱重，測純度，計算收率。詳見表1中的3、4、5、6、7合成工藝。

表1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺的合成工藝參數及收率匯總

2.3 提高合成收率的探討

(1)將西達本胺粗產品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，收率較高。所以使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅，得到西達本胺精品，可以使合成的收率提高。相對結晶度大小順序為：丙酮>四氫呋喃>乙酸乙酯>乙醇>甲苯。主要是丙酮誘導結晶的結晶度要高于四氫呋喃。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸與四氫呋喃的質量比為1∶8～10，調節pH值得終點在6～7。第二次加四氫呋喃的用量為西達本胺粗品質量的5～7倍，高于7倍后，收率就要減低。

3 結論

(1)將西達本胺粗產品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達本胺精品，收率較高，主要是使用丙酮誘導結晶的結晶度，要高于使用四氫呋喃誘導結晶的結晶度。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸與四氫呋喃的質量比為1∶8～10。第二次加四氫呋喃的用量為西達本胺粗品的質量比為1∶6～6.5，收率較高。