歐洲葡萄花翅小卷蛾性信息素7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯的簡便合成

張海瑞, 黃 飛, 張玉順, 陶云海

(1. 云南大學 化學科學與工程學院，云南 昆明 650091； 2. 昆明博鴻生物科技有限公司，云南 昆明 650501)

葡萄花翅小卷蛾屬于鱗翅目卷蛾科、花翅小卷蛾屬，是一種嚴重危害多種經濟作物的世界性害蟲，被包括中國在內的許多國家列為禁止入境的檢疫性有害生物。該蟲原產于意大利，現已傳至歐洲、非洲北部和西部、亞洲的中東和遠東地區以及美國部分地區[1-2]。

Scheme 1

目前，農藥殺滅仍是農業防治害蟲的基本方法。然而，長期、大量使用農藥可能導致諸多副作用，如防治成本提高、破壞生態環境和農藥殘留等。因此，國內外研究人員一直在努力探索害蟲防治新技術。應用昆蟲信息素防治害蟲作為一種生物防治技術，具有活性高、選擇性強、無毒、不污染環境、不殺傷天敵、不易產生抗藥性等優點，已成功應用于多種農林害蟲的防治[3-4]。以昆蟲性信息素為基礎的大量誘捕法和交配干擾法應用于桃條麥蛾的防治，具有廣泛的應用前景[5]。

葡萄花翅小卷性信息素為7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)[6]。其合成方法已多有報道，主要方法如下：烯炔化合物選擇性加氫[7-8]；鹵代烯烴與金屬有機試劑偶聯[9-10]；Wittig反應構建雙鍵[11-12]；特殊路線[13-14]。這些路線大多存在步驟煩瑣、試劑昂貴、反應條件苛刻和立體選擇性、收率較低等缺點。研究新的合成路線具有重要的現實意義。

本課題組長期從事昆蟲信息素的合成研究，以Wittig烯化策略合成了若干昆蟲信息素[15-19]。本文采用Wittig烯化路線合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1)，從廉價易得的1,5-二溴戊烷(2)出發，制成格氏試劑后與甲醛發生格氏加成反應得到1,7-庚二醇(3)，單酯化得到7-羥基庚醇乙酸酯(4)，氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，與(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦進行Wittig反應并水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，再與正丙基三苯基溴化膦進行Wittig反應得到7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯(1, Scheme 1)，總產率13%,其結構經1H NMR和13C NMR確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Ascend/Avance III 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作為內標)；Aglilent 7820A型氣相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

氮氣保護下，將鎂屑48.6 g(2 mol)加入400 mL無水THF中，緩慢滴加1,5-二溴戊烷460 g(2 mol)的無水THF(1.6 L)溶液，滴畢，反應1 h得格氏試劑。將甲醛氣體緩慢通入上述格氏試劑中，攪拌下反應12 h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A=石油醚/乙酸乙酯)純化得無色液體3132 g，產率50%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 3.59(t,J=6.0 Hz, 4H, CH2OH), 1.55～1.43(m, 4H, CH2), 1.36～1.30(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 62.66(2C), 32.42(2C), 29.01, 25.56(2C)。

(2)4的合成

將化合物366.0 g(0.5 mol)和乙酸30.0 g(0.5 mol)溶于1 L甲苯中，升溫至75 ℃，向混合物中加入NKC-9離子交換樹脂15 g，攪拌下反應10 h。加入適量飽和碳酸鈉溶液，分液，水層用甲苯(3×200 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無色液體461 g，產率70%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.00(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2OCO), 3.57(t,J=6.0 Hz, 2H, CH2OH), 1.99(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.55(m, 2H, CH2), 1.54～1.50(m, 2H, CH2), 1.33～1.28(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.21, 64.43, 62.58, 32.44, 28.84, 28.43, 25.69, 25.47, 20.81。

(3)5的合成

將化合物452.3 g(0.3 mol)溶于600 mL干燥二氯甲烷中，冰浴冷卻，攪拌下分批加入氯鉻酸吡啶97 g(0.45 mol)，攪拌下反應12 h。過濾，濾餅用二氯甲烷(3×100 mL)洗滌，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無色液體545.5 g，產率88%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.69(s, 1H, CHO), 3.97(t,J=6.7 Hz, 2H, CH2OCO), 2.39～2.33(m, 2H, CH2), 1.97(s, 3H, CH3CO2), 1.60～1.54(m, 4H, CH2), 1.34～1.25(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 202.31, 170.93, 64.15, 43.52, 28.54, 28.20, 25.49, 21.70, 20.75。

(4)7的合成

將2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(6)84.5 g(0.5 mol)和三苯基膦144 g(0.55 mol)溶于50 mL甲苯中，回流反應24 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌，真空干燥得淡黃色固體7116.5 g，產率54%。

(5)8的合成

氮氣保護、冰浴冷卻下，將化合物7215.7 g(0.5 mol)和1 L無水THF混合，分批加入t-BuOK 56.1 g(0.5 mol)，攪拌下反應1 h。滴加543.1 g(0.25 mol)的無水THF(500 mL)溶液，滴畢，攪拌下反應12 h。用1 L飽和氯化鈉溶液淬滅反應，分液，有機層用飽和NaCl溶液洗滌待用。向上述THF溶液中加入對甲苯磺酸4.3 g(0.025 mol)，反應4 h。用飽和Na2CO3溶液中和至pH中性，加入NaCl至飽和，分液，有機層依次用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得淡黃色液體827.8 g，產率56%，純度>90%，E/Z>98/2;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.67(d,J=7.0 Hz, 1H, CHO), 6.81(dt,J=15.0 Hz, 7.1 Hz, 1H, =CH), 6.08(dd,J=15.0 Hz, 7.0 Hz, 1H, =CHCHO), 4.05(t,J=6.5 Hz, 2H, CH2O), 2.01～1.95(m, 5H, COCH3, CH2), 1.62～1.57(m, 2H), 1.36～1.22(m, 6H, CH2);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 193.84, 171.00, 158.38, 132.93, 64.22, 32.44, 28.60, 28.33, 27.57, 25.54, 20.82。

(6)1的合成

氮氣保護、冰浴冷卻下，將丙基三苯基溴化磷77 g(0.2 mol)和500 mL無水THF混合，加入1 mol·L-1六甲基二硅基氨基鈉0.2 mol的無水四氫呋喃(200 mL)溶液，攪拌下反應2 h。冷卻至-78 ℃，滴加化合物819.8 g(0.1 mol)的無水THF(100 mL)溶液，攪拌下反應12 h。用1 L飽和NaCl溶液淬滅反應，回收四氫呋喃，用石油醚(3×200 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得無色液體116.8 g，產率75%，純度88%，E,Z/E,E=88/6;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 6.29(ddd,J=15.0 Hz, 11.0 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 5.90(ddd,J=11.0 Hz, 10.7 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.63(dtd,J=15.0 Hz, 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H, =CH), 5.30(dtd,J=10.7 Hz, 7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H, =CH), 4.05(t,J=6.4 Hz, 2H, CH2O), 2.18～2.13(m, 2H, CH2), 2.10～2.05(m, 2H, CH2), 2.03(s, 3H, CH3CO2), 1.68～1.60(m, 2H, CH2), 1.39～1.25(m, 6H, CH2), 0.98(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 171.11, 134.25, 131.66, 127.87, 125.57, 64.49, 32.65, 29.15, 28.72, 28.46, 25.70, 20.91(2C), 14.21。

本文采用Wittig烯化策略合成7E,9Z-十二碳二烯乙酸酯，關鍵點在于：合適的7C片段和反式雙鍵的構建。

雖然1,7-庚二醇已經是商品化試劑，但是價格昂貴，只適合于實驗室規模，目前合成方法是1,7-庚二酸酯化后加氫還原，但是1,7-庚二酸本就價格昂貴，不易獲得，這個方法缺乏放大制備的價值。因此，本文首先改進1,7-庚二醇的合成方法，按照常規方法將廉價易得的1,5-二溴戊烷(2)與金屬鎂反應制得相應的格氏試劑，通入甲醛氣體即得1,7-庚二醇(3)。雖然產率偏低(50%)，但所用原料都是廉價易得的普通化學品，容易放大規模。

1,7-庚二醇按照文獻[16]的方法單酯化得到7-羥基庚醇乙酸酯(4)，再氧化得到7-氧代庚醇乙酸酯(5)，產率較高。1,7-庚二醇單酯化反應的副產物主要為相應的二乙酸酯，另外有少量原料剩余，考慮1,7-庚二醇價格昂貴，可以回收原料和二乙酸酯再利用，以降低成本。

7-氧代庚醇乙酸酯(5)進行Wittig反應增加2C是構建反式雙鍵的關鍵步驟。(2,2-二甲氧基乙基)三苯基溴化膦(7)的制備采用常規方法，但是相比低碳數烷基三苯基溴化膦的制備較難，產率較低。為了充分利用原料，可以重復利用含有未反應原料的濾液進行下一次反應。相比一般Wittig反應要求極低溫度以達到滿意的順式異構純度，隨后的Wittig反應不需要極低溫度，冰浴冷卻即可。該反應的反式異構純度超過98%，但是產率不夠滿意。后處理時，無論用中性的NaCl溶液還是稀酸淬滅，都會有少量的縮醛水解，可能是由于2-烯醛縮醛不夠穩定。因此沒有分離純化所得縮醛而是經過簡單處理后，直接用稀酸水解得到9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)，兩步合并產率為56%。

最后，9-氧代-7E-壬烯乙酸酯(8)與正丙基三苯基溴化膦進行Wittig反應得到目標產物1，產率滿意，異構純度略低(E,Z/E,E=15～13/1)，而一般Wittig反應在極低溫度下以六甲基二硅基氨基鈉為堿，可以達到Z/E>100/3。所得目標產物已提供給引誘劑研究者檢測，顯示出良好效果，表明目標產物含有少量異構體不影響引誘活性。由1的1H NMR譜圖(圖略)可知，在δ6.3、 5.9、 5.6和5.3處各有一個氫的多重峰，與文獻數據[14]一致，也與我們合成的其他E,Z-共軛雙鍵化合物一致[15,20]。由1的13C NMR譜圖(圖略)可知，在δ134.25、 131.66、 127.87和125.57處的特征峰，與文獻數據[14]一致，也與我們合成的其他E,Z-共軛雙鍵化合物一致[15,20]。