氨基苯并噻唑類化合物的合成研究

劉彥平

摘 要 在由氯化膽堿和乙酰胺組成的深共融溶劑中，以鄰氨基苯硫酚和芳香醛為原料，通過環化反應，合成了一系列2-取代苯并噻唑衍生物。本文針對氨基苯并噻唑類化合物的合成進行了詳細的論述。

關鍵詞 深共融溶劑 氯化膽堿-乙酰胺 環化偶聯 2-取代苯并噻唑

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A 文章編號：1007-0745（2020）03-0032-02

苯并噻唑是一類重要的含氮雜環化合物，廣泛存在于天然產物與合成的化合物中。其中，2-取代苯并噻唑因其良好的生理與藥理活性已成為許多藥物制劑與功能材料的關鍵結構單元。以2-芳基苯并噻唑為母體結構的衍生類藥物往往具有止痛、抗癌、抗腫瘤與抗菌等作用，從而被廣泛應用于醫藥領域;在農業生產中也具有良好的殺蟲與除草的作用;[1]同時，2-芳基苯并噻唑在工業上還具有橡膠硫化促進作用和塑料染色等作用。因此，其結構的修飾與合成受到了人們的廣泛關注。[2]

1 氨基苯并噻唑的合成

2-氨基苯并噻唑的制備最早可以追溯到1901年，合成過程中通常要用到液溴，其主要起氧化、環化的作用。直到現在，液溴作為反應原料的合成方法仍是制備無取代2-氨基苯并噻唑的重要方法。該方法通常以苯胺或取代苯胺為原料，與硫氰酸鹽（KSCN，NH4SCN或NaSCN）在液溴作用下，于酸性溶液中反應。該反應可以一鍋法進行，也可以分步進行，先生成中間產物鄰氨基苯硫氰酸酯或苯基硫脲，再環化得到目標產物（Scheme1），反應通常在室溫或更低溫度下進行，較適宜工業化應用。除了液溴以外，其它試劑如多聚磷酸、亞硝酸、氯化亞砜等也可作為環化試劑來合成2-氨基苯并噻唑。

2007年，Bhalerao等報道了一種芳環或芳雜環上硫氰化的方法，反應以溴化二甲基溴化锍（BDMS）和NH4SCN為硫氰化試劑，在苯酚、苯胺等活潑芳環的對位引入硫氰基。如果反應底物是對位被占據的苯胺，則硫氰基進入鄰位并與氨基環化，最終高產率地生成2-氨基苯并噻唑（Eq.1）。

2010年，Piscitelli等報道了一種固相合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme2）。該方法以羧基功能化的聚苯乙烯樹脂為起始原料，先與草酰氯反應生成酰氯，再與硫氰酸鹽反應生成異硫氰酸酯，然后與不同取代的苯胺反應生成硫脲，再在液溴作用下脫氫環化，最后在微波輔助下用水合肼裂解生成目標產物2-氨基苯并噻唑。當以鄰位鹵代（F/Br）的苯胺反應時，用NaH脫鹵環化亦可生成2-氨基苯并噻唑。

2015年，Morofuji等報道了一種電化學分子內C-H胺化合成2-氨基苯并噻唑的方法（Scheme3）。反應以2-嘧啶芳硫醚為原料，先通過電化學氧化生成中間體嘧啶鹽，再在哌啶作用下水解得到目標產物2-氨基苯并噻唑。

目前，合成2-取代苯并噻唑類化合物的主要方法有兩類：[3]（1）通過縮合環化反應直接得到2-位取代的苯并噻唑;（2）通過在苯并噻唑的2-號位引入取代基而得到2-取代苯并噻唑。然而，以上兩種方法大都需要過渡金屬催化或酸堿催化，同時要使用有毒、有害、易揮發的有機溶劑，會造成環境污染，不符合當前綠色、環保、可持續發展的化學理念。因此，尋找綠色環保、高效快捷的合成方法仍然具有十分重要的意義。

深共融溶劑（Deep Eutectic Solvent，DES）是本世紀初出現的一種新型、綠色溶劑，它是由兩種或多種物質通過分子間氫鍵相互締合熔融而形成的一種熔點低于原料熔點的穩定溶劑。與傳統有機溶劑相比，深共融溶劑具有不易燃、難揮發、無毒、可回收與大都可生物降解等特點，符合綠色溶劑的標準，可以有效解決傳統溶劑存在的問題。已廣泛應用在有機合成、材料化學、生物催化和吸收分離等諸多科學領域。

本文擬以氯化膽堿和乙酰胺組成的深共融溶劑為反應介質，無需其它催化劑，在70℃下反應1h，得到了一系列2-芳基苯并噻唑衍生物。該方法具有操作簡便、反應時間短、產率高、綠色、環保等特點。

2 實驗部分

2.1 深共融溶劑的制備

以氯化膽堿-葡萄糖深共融溶劑的制備方法為例。在100mL三口燒瓶中加入氯化膽堿13.96g（0.1mol），葡萄糖18.02g（0.1mol），在120℃下攪拌1h，待體系冷卻至室溫后，得到無色透明的深共融溶劑，產率>99%，密封保存。

按相同方法制備了其他氯化膽堿-尿素、氯化膽堿-乙酰胺、氯化膽堿-檸檬酸、氯化膽堿-草酸、氯化膽堿-酒石酸5種深共融溶劑。

2.2 芳基苯并噻唑化合物的合成

向10mL反應瓶中依次加入2mL深共融溶劑，2-氨基苯硫酚（37.5mg，0.3mmol），苯甲醛（31.8mg，0.3mmol），然后在70℃攪拌1h，通過TLC〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕跟蹤反應過程，反應完成后，向反應混合物中加入1mL水，而后用5mL×3乙酸乙酯萃取產物，有機相經減壓濃縮后，得到粗產物，再經柱色譜分離〔V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=5∶1〕，得到純的產品。水相經干燥除水后重新得到DES，并可以重復利用。

2-苯基苯并噻唑（Ⅲa），黃色固體，59mg，產率94%，m.p.111.9～112.3℃（111～113℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.15～8.06（m，3H），7.91（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=5.2Hz，4H），7.39（t，J=7.6Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：168.18，154.26，135.18，133.74，131.08，129.13，127.67，126.43，125.30，123.35，121.73;HRMS，m/Z：[C13H9NS+H]+理論值212.0528，測試值212.0528。

2-（4-氟苯基）苯并噻唑（Ⅲb），白色固體，13mg，產率20%，m.p.98.0～98.3℃（99～101℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.08（dd，J=16.2、8.5Hz，3H），7.90（d，J=8.0Hz，1H），7.50（t，J=7.7Hz，1H），7.39（t，J=7.6Hz，1H），7.19（t，J=8.6Hz，2H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：166.84，165.57，163.57，154.22，135.18，130.09，130.07，129.67，129.60，126.53，125.37，123.32，121.73，116.36，116.18;HRMS，m/Z：[C13H8FNS+H]+理論值230.0434，測試值230.0427。

2-呋喃基苯并噻唑（Ⅲj），黃色固體，54mg，產率90%，m.p.107.9～109.3℃（103～105℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.06（d，J=8.2Hz，1H），7.89（d，J=8.0Hz，1H），7.61（s，1H），7.49（t，J=7.7Hz，1H），7.38（t，J=8.1Hz，1H），7.21（d，J=3.4Hz，1H），6.60（dd，J=3.5、1.7Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：157.73，153.80，148.86，144.89，134.38，126.66，125.37，123.25，121.72，112.70，111.67;HRMS，m/Z：[C12H8N2S+H]+理論值202.0321，測試值202.0324。

2-噻吩基苯并噻唑（Ⅲk），白色固體，48mg，產率75%，m.p.98.2～98.3℃（98～100℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8.03（d，J=8.2Hz，1H），7.85（d，J=8.0Hz，1H），7.66（d，J=3.7Hz，1H），7.52～7.44（m，2H），7.37（t，J=7.1Hz，1H），7.14（dd，J=5.0、3.8Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：161.52，153.79，137.45，134.80，129.44，128.75，128.17，126.56，125.36，123.09，121.58;HRMS，m/Z：[C11H7NS2+H]+理論值218.0093，測試值218.0093。

5-氯-2-苯基苯并噻唑（Ⅲl），白色固體，70mg產率96%，m.p.137.9～138.3℃（137～139℃）;1HNMR（500MHz，CDCl3），：8.10～8.04（m，3H），7.80（d，J=8.5Hz，1H），7.50（d，J=7.1，Hz，3H），7.36（d，J=8.5Hz，1H）;13CNMR（126MHz，CDCl3）δ：170.07，155.13，133.45，133.39，132.46，131.48，129.23，127.75，125.79，123.17，122.44;HRMS，m/Z：[C13H8ClNS+H]+理論值246.0139，測試值246.0125。

3 結果與討論

3.1 深共融溶劑組成對產率的影響

考察了2-氨基苯硫酚與苯甲醛在幾種膽堿類深共融溶劑中的反應，在n（氯化膽堿）﹕n（葡萄糖）=1.0﹕1.0組成的深共融溶劑中，目標產物的產率（柱色譜分離產率，下同）僅有56%;在n（氯化膽堿）﹕n（尿素）﹕=1.0﹕3.5組成的深共融溶劑中，產物的產率為83%;在n（氯化膽堿）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0組成的深共融溶劑中，目標產物的產率高達93%，與其他深共融溶劑相比，該深共融溶劑可能不僅僅是一種反應介質，還能通過氫鍵作用使原料具有更高的反應活性;而在氯化膽堿-檸檬酸、氯化膽堿-草酸、氯化膽堿-酒石酸幾種深共融溶劑中，產物的產率分別為59%、66%與75%。另外，氯化膽堿-乙酰胺深共融溶劑熔點較低（47±3）℃，易于在較低的溫度下使用，因此，選擇其為模板反應的介質。

另外，在氯化膽堿分別與草酸、檸檬酸、酒石酸形成的深共融溶劑中產率并不高，說明深共融溶劑中的酸性成分對該反應并沒有明顯的促進效果。同時，我們也做了對照實驗（數據未給出），首先在氯化膽堿-乙酰胺中加入碳酸鈉、碳酸鉀等堿，其產率比不加堿的差;也做了單一組分的對照實驗，即在其他有機溶劑中加入氯化膽堿或乙酰胺，反應效果也不好，從而排除酸或堿的催化的可能，而氯化膽堿與乙酰胺間的氫鍵作用可能才是反應產率較高的關鍵因素。

3.2 底物物質的量比對產率的影響

在確定了反應效果最好的深共融溶劑之后，對模板反應的底物物質的量比對產物產率的影響進行了考察。反應條件為2-氨基苯硫酚，苯甲醛，2mLDES〔n（氯化膽堿）﹕n（乙酰胺）=1.0﹕2.0〕，80℃攪拌2h（反應底物以量少者為0.3mmol）。保持苯甲醛物質的量不變，擴大2-氨基苯硫酚物質的量，目標產物的產率從94%降低到70%;而保持2-氨基苯硫酚物質的量不變，增加苯甲醛物質的量時，其產率基本不變;當苯甲醛物質的量是鄰氨基苯硫酚1.5倍和2倍時，產率分別為93%和92%。因此，n（2-氨基苯硫酚）﹕n（苯甲醛）=1﹕1為模板反應的最佳物質的量比。

參考文獻：

[1] 余永強，倪沛洲，陸濤.一種合成苯并噻唑類衍生物的新方法[J].安徽師范大學學報（自然科學版），2007（01）：49-51.

[2] 周逢幸.2-取代苯并噻唑衍生物的合成及除草活性[D].西北農林科技大學，2016.

[3] 花爾并，王秋月，王瑩瑩，劉為鑄，申婷婷.苯并噻唑類化合物對高脂模型小鼠抗氧化能力的影響[J].天津科技大學學報，2013，28（06）：5-8.

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