淺析丙硫菌唑合成新工藝

武海兵 劉彥平

摘 要 以a-乙酰基-～r-丁內酯為原料，經氯化反應、水解反應環合反應、氯化反應、格氏反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑。環合反應中采用反應精餾技術合成三元環，提高了收率，節約了成本;格氏反應中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氫呋喃為溶劑，不僅提高了生產的安全性，而且避免了格氏試劑中偶合產物的出現。產品總收率達到22.1%，含量達到96%。

關鍵詞 丙硫菌唑 a-乙酰基～-丁內酯 合成工藝

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A 文章編號：1007-0745（2020）03-0033-02

丙硫菌唑是公認的最具有前景的三唑類殺菌劑之一。化學名稱：（RS）-2-[2-（1-氯環丙基）-3-（2-氯苯基）-2羥丙基]-2，4二氫-1，2，4-三氮唑-3-硫酮，分子式：C1HsN3OCl2S，分子量：344.26，CAS登記號：178928-70-6。

理化性質：熔點139.1～144.5℃，蒸汽壓（20℃）：4x10～7Pa，水中溶解度（20℃）：0.3g/L。

由于三唑類殺真菌劑在殺真菌劑領域表現出廣譜的高系統殺真菌活性，良好的生物毒性和生態毒性，因此它們是一類要考慮的殺真菌劑。根據Phillips McDougall的統計，2013年全球三唑類殺菌劑市場為33.23億美元，占全球農藥市場的6.5%和全球殺菌劑市場的25.8%，同比增長15.8%。2009年至2015年的年均增長率為13.1%。三唑類殺菌劑由于其獨特的作用機理，不僅廣泛用于農業生產，而且在工業領域對白粉病和造紙和木材防腐等抗菌劑具有明顯的作用。在殺真菌劑中，對三唑殺真菌劑的市場需求逐年增加。在不久的將來，三唑類殺菌劑將具有良好的應用前景[1]。

1 丙硫菌唑的作用機理

丙硫菌唑的作用機制是在第14位抑制羊毛甾醇或2，4-亞甲基二氫羊毛甾醇（真菌的前體）的脫甲基，這是一種脫甲基抑制劑（DMI）。它不僅具有良好的全身活性，保護，治療和根除活性，而且持續時間長。大量田間試驗的結果表明，丙硫菌唑對農作物具有良好的安全性，對疾病的預防和治療效果良好，對提高產量具有明顯的作用。與三唑類殺真菌劑相比，原硫代康唑具有更廣的殺真菌活性。丙硫菌唑不是非常有毒，無致畸性，致突變性，對胚胎無毒，對人類和環境無害。丙硫菌唑主要用于預防和控制谷物中的許多疾病，例如小麥、大麥、低芥酸菜子、花生、大米和豆類。幾乎所有類型的小麥對腐爛、枯萎、葉斑、白粉病、鐵銹、菌核病、凈斑和云紋都有很好的控制作用。此外，它還可以抵抗油菜籽和花生的土壤傳播疾病，例如菌核病和嚴重的葉子疾病，例如灰霉病、黑斑、棕斑、黑莖、菌核病和鐵銹。劑量通常為200g（ai）/hm2。在該劑量下，活性優于或等同于常規殺真菌劑，例如環氧環唑和戊唑醇[2]。

目前，丙硫菌唑的生產技術為德國拜耳公司壟斷，國內雖進行了多年的研究，但尚未有企業掌握其合成技術并進行大規模生產。

現有文獻報道中，根據原料的不同丙硫菌唑的合成主要分為：（1）1-氯-1-氯甲酰基環丙烷法;（2）1-氯-1-氯乙酰基環丙烷法。

方法1中原料較貴、收率低、成本高;方法2中的路線2反應條件苛刻，不利于工業化生產;路線3反應步驟較多、條件復雜、成本高;因此我們采用方法2中的路線1，并在此基礎上進行了優化改進。由于1-氯-1-氯甲酰基環丙烷和1-氯-1-氯乙酰基環丙烷都無法從市面上大量購得，因此合成1-氯-1-氯乙酰基環丙烷成為必須首先解決的問題。

本文著重研究了丙硫菌唑的合成工藝，在參考相關文獻的基礎上，以a-乙酰基-y-丁內酯為起始原料，經氯化反應、水解反應、環合反應和氯化反應制備1-氯-1-氯乙酰基環丙烷，再經格氏反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑，具體合成路線如下。

2實驗部分

2.1 試劑與儀器

a-乙酰基～y-丁內酯（99%）;磺酰氯化學純;氟化鉀、--縮二乙二醇均為分析純;2-氯芐氯99%）;1，2，4-三氮唑（98%）;正丁基鋰（2.2mol/L），其他均為市售試劑。

日本島津公司LC-2014C液相色譜儀;Bruker-AV500型超導核磁共振譜儀;日本島津公司GC-14氣相色譜儀等。

2.2合成方法

a-氯-a-乙酰基-γ-丁內酯的制備在三口燒瓶中加人64g（128g/mol，0.5mol）a-乙酰基-γ丁內酯，內溫控制在-10℃，氮氣保護下，慢慢滴加67.5g（135g/mol，0.5mol）磺酰氯（約需1h）。滴加完畢后，升至室溫，反應6h。然后將反應液倒人盛有大約200g的冰塊的燒杯中，再加人250ml乙酸乙酯，攪拌1h，分離。水相再分別用100ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。得到76.8g的a-氯-a-乙酰基～y-丁內酯，收率為94.5%。

HNMR（CDC]3，500MHz，8/mg/L）：4.50～4.45（m，1H），4.42～4.38（m，1H），3.25～3.20（m，1H），2.58（s，3H），2.52-2.47（m，1H）。3，5-二氣2-戊酮的制備室溫下，在三口燒瓶中加入48.8g（162.5g/mol，0.3mol）a-氯-ax-乙酰基y-丁內酯和100ml濃鹽酸（36～38%），升溫至100℃，回流1h。然后往燒瓶中加入100ml水，采用水蒸氣蒸餾的方法將產物與水一同蒸出。當蒸出大約100ml后，再往燒瓶中加人50ml水，繼續蒸至無液體流出。餾分用100ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸千。得到37.9g3，5-二氯-2-戊酮，收率為：80.7%。

HNMR（CDCl，500MHz，8/mg/L）：2.24（m，J=5Hz，1H），2.38（s，3H），2.42（m，1H），3.73（m，2H），4.52（q，J=4.5Hz，1H）。1-氯-1-乙酰基環丙烷的制備8在配置有恒壓滴液漏斗和減壓蒸餾裝置的反應器中，加人250g--縮二乙二醇和34.8g（58g/mol，0.6mol）無水氟化鉀，并在滴液漏斗中放人46.5g（155g/mol，0.3mol）3，5-二氯-2-戊酮。將反應器加熱至內溫110℃，同時控制內壓30mm汞柱，并劇烈攪拌[3]。

HNMR（CDCl，500MHz，δ/ppm）：4.53～4.50（q，1H），3.74～3.71（m，2H），2.45～2.39（m，1H），2.38（s，3H），2.26～2.19（m，1H）。1-（2-氯乙酰基）-1-氯環丙烷的制備在三口燒瓶中加入47.4g（118.5g/mol，0.4mol）1-氯-1-乙酰基環丙烷，250ml乙腈，-10℃下慢慢滴加81g（135g/mol，0.6mol）磺酰氯（約需1h）。滴加完畢后，回流2h。然后蒸去溶劑，殘余物用500ml乙酸乙酯溶解，用250ml水洗兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干。得到58g1-（2-氯乙酰基）-1-氯環丙烷，收率為90%。

HNMR（CDCI，500MHz，8/mg/L）：2.46（s，3H），1.35（dd，J=5Hz，8.5Hz，2H），1.64（dd，J=5Hz，9Hz，2H）。1-（2-氯-1-苯基）-2-（1-氯-1-環丙基）-3-氯-2-丙醇（1）的制備將40.25g（161g/mol，0.25mol）2-氯芐氯溶于120ml甲基叔丁基醚中，38.25g（153g/mol，0.25mol）1-（2-氯乙酰基）-1-氯環丙烷溶于100ml甲基叔丁基醚中。再在三口燒瓶中加人6.31g鎂粉（24g/mol，0.263mol），20ml乙醚，1粒碘，滴人幾滴2-氯芐氯的乙醚溶液，微熱至引發。再慢慢滴加之前配好的2-氯芐氯的甲基叔丁基醚溶液（約需1h），并始終保持溶液處于微沸狀態。滴加完畢后，加熱回流1h。再在-70℃下，滴加之前配好的1-（2-氯乙酰基）-1-氯環丙烷的甲基叔丁基醚溶液（約需1h）。滴加完畢后，在-70℃下繼續反應2h。升至室溫，加人100ml飽和氯化銨溶液。分離，有機相用100ml水洗滌兩次，再用無水硫酸鈉千燥，蒸干，得到201.2g化合物1，收率為88%。HNMR（CDCI]，500MHz，δ/mg/L）：7.48～7.18（m，4H），4.15（d，J=11.5Hz，1H），3.74（d，J=11.5Hz，1H），3.67（d，J=14.5Hz，1H），3.17（d，J=14.5Hz，1H），1.00～0.81（m，4H）。2-（1-氯環丙基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1-（2-氯苯基）-2-丙醇（2）的制備在三口燒瓶中加入69g（69g/mol，1.0mol）1，2，4-三氮唑，138g（138g/mol，1.0mol）無水碳酸鉀，催化量的碘化鉀，300ml乙腈，室溫下攪拌1h。另將69.9g（279.5g/mol，0.25mol）化合物1溶解于150ml乙腈中，慢慢滴加到反應體系中（約需0.5h）。然后升溫回流6h，蒸干，殘留物用乙酸乙酯溶解，再用100ml水洗三次，無水硫酸鎂干燥，蒸干。得到116.2g化合物2，收率50%，熔點：108～109℃。1HNMR（CDCI，，500MHz，δ/mg/L）：8.29（s，1H），7.96（s，1H），7.53～7.20（m，4H），4.98（d，J=14Hz，1H），3.95（d，J=14Hz，1H），3.75（d，J=14Hz，1H），3.03（d，J=14.5Hz，1H），0.96～0.48（m，4H）[4]。

2-[2-（1-氯環丙基）-3-（2-氯苯基）-2-羥丙基]-2，4-二氫-1，2，4三氨唑3～硫酮的制備在三口燒瓶中加入200ml四氫呋喃，31.2g（312g/mol，0.1mol）化合物2，-20℃下，慢慢滴加2.2mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液91ml（0.2mol）。滴加完畢后，0℃下，攪拌1h。然后冷卻至-70℃，加入3.2g（32g/mol，0.1mol）硫粉，低溫下，反應1h。然后升溫至-10℃，用稀硫酸調節PH值為5。反應液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干。得到28.2g最終產物丙硫菌唑，收率為82%，純度為96%，熔點：139～140℃。IHNMR（CDCl，500MHz，δ/mg/L）：12.45（bs，1H），7.79（s，1H），7.48～7.11（m，4H），4.73（d，J=14.5Hz，1H），4.41（d，J=14.5Hz，1H），4.17（bs，1H），3.54（d，J=14Hz，1H），3.11（d，J=14Hz，1H），0.88～0.67（m，4H）。

3 結論

實驗表明：以a-乙酰基-～y-丁內酯為起始原料，經氯化反應、水解反應、環合反應、氯化反應、格式反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑，其原藥純度達到96%;以a-乙酰基-y-T內酯計，七步反應的總收率達22.1%。而且該合成方法具有以下特點：

（1）使用更加方便易得的a-乙酰基-y-丁內酯作為起始原料;

（2）第三步環合反應中采用反應精餾技術合成三元環，不僅提高了收率，且反應產物無需后處理，節約了成本;

（3）格式反應中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氫呋喃為溶劑，不僅提高了生產的安全性，而且避免了格氏試劑中偶合產物的出現。總之，該合成方法工藝路線合理原料易得、收率高、質量好、成本低，適合于工業化生產。

參考文獻：

[1] 關愛瑩，李林，劉長令.新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑[J].農藥，2003，42（09）：42-43+41.

[2] 王美娟，廖道華，曾仲武，等.丙硫菌唑的合成[J].農藥，2009， 48（03）：172-173+201.

[3] 付慶，沈德隆，袁其亮.丙硫菌唑合成路線評述[J].河南化工， 2005，22：8-10.

[4] 陸陽，陶京朝，張志榮.新型高效殺菌劑丙硫菌唑的合成研究[J].化工技術與開發，2009，38（10）：21-24+18.

1.江蘇劍牌農化股份有限公司 濱海分公司，江蘇 鹽城

2.江蘇劍牌農化股份有限公司，江蘇 鹽城