低劑量、短療程糖皮質激素治療普通型新型冠狀病毒肺炎的療效

黃崢慧， 陳錦華， 魏瓊英， 薛 聃， 林 嵐

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus 2，SARS-CoV-2)感染所導致的肺炎被世界衛生組織命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)[1]，目前尚無特效藥物治療[2-3]。糖皮質激素在SARS治療中的作用已得到肯定[4-7]，但在COVID-19中的使用存在爭議。本研究回顧性分析2020年1月27日—2020年 3月14日福建省援鄂醫療隊收治的符合COVID-19確診標準且具有典型影像學特征的64例普通型患者的臨床資料，探討普通型COVID-19治療中糖皮質激素的最佳使用時機、劑量和療程，評估其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1對象 64例中，男性36例(56.25%)，女性28例(43.75%)，年齡(58.77±14.24)歲(15～87歲)。診斷標準及臨床分型參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]。本研究經福建醫科大學附屬協和醫院醫學倫理委員會批準(倫理審批編號2020KJTXGF001)。

1.2方法 患者入院后24 h內進行胸部CT掃描。初始治療方案為常規氧療、對癥支持及阿比多爾抗病毒治療(0.2 g, tid)。初始治療后復查胸部CT病灶(簡稱CT)吸收情況，由兩位有經驗的放射科醫師共同閱片，評判影像學特點及吸收程度。CT吸收程度的定義：部分吸收和明顯吸收定義為明顯好轉；稍吸收、無變化和進展定義為無明顯好轉。初始阿比多爾治療后CT明顯好轉的患者，后續不再接受抗病毒藥物治療；CT顯示無明顯好轉的患者中，部分稍吸收者因臨床癥狀明顯改善而未再用藥，其余患者后續改為糖皮質激素[甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)，口服或靜脈滴注]或續用阿比多爾治療。根據后續治療使用激素與否，將患者分為激素組和未用激素組。

2 結 果

2.1基本情況 64例中，13例在初次用藥后CT明顯好轉，未再用藥；51例在初次用藥后CT無明顯好轉，其中11例為稍吸收，但因臨床癥狀明顯改善而未再用藥；其余40例選擇再次用藥，其中27例改用激素(激素組)，13例續用阿比多爾(未用激素組，表1)。激素組與未用激素組間的性別、年齡、基礎疾病和臨床癥狀比較，差別無統計學意義(P>0.05，表2)。

2.2治療效果分析 所有患者胸部CT檢查均有不同程度吸收，其中稍吸收和部分吸收各占35.94%(23/64)，明顯吸收占28.13%(18/64)(表2)。激素組CT吸收程度明顯好于未用激素組(P=0.001)，激素組以部分吸收和明顯吸收為主，未用激素組以部分吸收和稍吸收為主。兩組患者在初次使用阿比多爾的總療程上差別無統計學意義(P>0.05)；未用激素組的總用藥時間明顯短于激素組，差別有統計學意義(P<0.001，表2)。

表1 初次、再次用藥情況

2.3糖皮質激素使用情況

2.3.1激素使用時間 40例再次用藥的患者中，27例(27/40，67.50%，激素組)改用甲強龍治療3～12 d，劑量24～60 mg；13例(13/40，32.50%，未用激素組)續用阿比多爾治療6～10 d。未用激素組的再次用藥時間與激素組比較，差別無統計學意義[(6.77±1.17)dvs(6.07±1.62)d，P>0.05]。激素組中，CT明顯好轉患者的激素使用天數、激素總劑量和日激素劑量與無明顯好轉者比較，差別無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.3.2激素對總體療效的影響 在單因素分析的基礎上，以總體用藥時間和CT總體好轉與否為因變量，是否使用激素、性別、年齡、是否再用藥等因素為自變量，采用COX風險比例回歸模型的多因素分析及Logistics回歸分析，結果顯示：(1)使用激素和男性是CT好轉的獨立預后因素，RR值分別為3.976和2.708。(2)性別、激素使用與否是CT總體好轉程度的相關風險因素。在其他條件不變情況下，激素組的CT總體好轉程度相對于未用激素組的比值比最高，為9.954；男性患者CT總體好轉程度相對于女性的比值比為4.349(表4，5)。

2.3.3糖皮質激素不良反應 治療過程中，激素組和未用激素組各出現1例短暫性血糖升高，均為糖尿病患者。

2.4核酸情況觀察 治療期間若連續兩次以上咽拭子核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)，即采用第1次檢測轉陰的時間作為核酸轉陰時間，其距起病日期的時間間隔作為核酸廓清時間。激素組和未用激素組核酸廓清時間比較，差別無統計學意義[(15.19±5.95)dvs(12.97±5.00)d，P>0.05]。

表2 兩組患者的基本情況和療效比較

表3 胸部CT病灶好轉程度與激素使用天數、劑量的關系

2.5糖皮質激素應用實例 66歲，男性，既往有高血壓病，阿比多爾使用7 d后CT無吸收，改為甲強龍40 mg/d×5 d、20 mg/d×2 d，復查CT較前吸收(圖1)。

表4 自變量篩選后的COX回歸結果

表5 自變量篩選后的Logistics回歸分析結果

A～C：阿比多爾使用前，胸部CT提示雙肺各葉多發斑片狀磨玻璃影、高密度影及條索影，以雙下肺及胸膜下分布為主；D～F：阿比多爾使用7 d后，胸部CT無吸收；G～I：改用甲潑尼龍琥珀酸鈉7 d后，胸部CT提示雙肺病灶較前吸收．圖1 糖皮質激素應用實例Fig.1 Illustration of glucocorticoid regimen

3 討 論

SARS-CoV-2具有傳染性強、傳播途徑多樣、臨床表現差別大等特點，人群普遍易感，目前尚無治療COVID-19的特效藥物[2-3]。針對普通型患者，臨床多采用氧療、抗病毒以及對癥支持等綜合療法[3]。阿比多爾是非核苷類廣譜抗病毒藥物，不僅可以直接抑制病毒，還通過誘導干擾素產生、激活巨噬細胞及調節炎癥因子水平等多種途徑，間接產生抗病毒作用[8]，對流感病毒(甲、乙、丙型)、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒和肝炎病毒(乙、丙型)等多種病毒均具有抑制作用[9]。COVID-19診療方案將其納入抗病毒治療的推薦方案[3]。本研究也觀察到阿比多爾在普通型患者的初始治療中，20.3%(13/64)患者的影像學表現明顯好轉。糖皮質激素能減輕全身炎癥反應，抑制腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)、白細胞介素-1(interleukin，IL-1)等細胞因子介導的肺損傷，減輕全身中毒癥狀，減少肺滲出，防止或減輕后期可能出現的肺纖維化，在SARS治療中已得到充分肯定[4-7]。但激素本身也是一把“雙刃劍”，大劑量使用會帶來諸如消化道出血、繼發感染、精神異常、血壓升高、血糖升高、電解質紊亂、骨質疏松、股骨頭壞死等并發癥。目前，COVID-19使用糖皮質激素尚無定論。較大劑量糖皮質激素由于免疫抑制作用，會延緩對SARS-CoV-2的清除；過早使用激素也可能加速病毒的復制過程[3]。如何用好糖皮質激素這把“雙刃劍”，使用時機、劑量和療程至關重要。

本研究回顧性分析64例普通型COVID-19患者的臨床資料。初次使用阿比多爾治療后CT明顯好轉者不再用藥，無明顯好轉者才考慮續用阿比多爾或改用激素治療，因而導致未用激素組的總用藥時間短于激素組(P<0.001)。但再次用藥時間方面，未用激素組的療程與激素組比較，差別無統計學意義(P>0.05)。不論使用激素與否，患者經全程治療后胸部影像學均有不同程度吸收，但激素組CT吸收程度明顯優于未用激素組(P=0.001)。通過COX風險比例回歸模型的多因素分析顯示：是否使用激素是CT好轉與否的獨立預后因素，激素組的CT總體好轉率是未用激素組的3.976倍。Logistics逐步回歸分析結果表明：激素的使用是CT好轉程度的高保護性指標，比值比高達9.954。上述兩種回歸分析還提示，男性的CT總體好轉程度優于女性，這可能與納入的男性患者較多有關。

不論CT是否有明顯吸收，激素組中無明顯好轉和明顯好轉兩組患者的激素療程、總劑量和日激素劑量的組間差別均無統計學意義(P>0.05)，表明兩組資料具備可比性。同時，CT明顯好轉患者的日激素劑量為(36.12±5.90)mg，激素使用療程為(6.04±1.65)d，可示為低劑量、短療程使用方案。治療過程中，激素組和未用激素組各有1例糖尿病患者出現短暫性血糖升高，但激素停藥后血糖在短時間內即恢復正常，未出現消化道出血、繼發重癥感染、高血壓危象、糖尿病酮癥酸中毒、股骨頭壞死等嚴重不良反應。兩組患者的核酸廓清時間比較，差別無統計學意義，表明該激素使用方案并未延長COVID-19患者的病毒清除時間。

綜上所述，只要劑量、療程合適、應用時機得當，糖皮質激素治療普通型COVID-19是安全、有效的。結合國家衛健委發布的COVID-19診療方案[3]，建議：普通型COVID-19患者經阿比多爾治療后，如癥狀和胸部CT無明顯改善，可以嘗試應用低劑量(30～40 mg/d)、短療程(5～7 d)的糖皮質激素治療。當然，早期應用激素的具體療效、對病毒廓清時間及對免疫功能的影響還有待進一步的研究觀察。