膽源性細菌性肝膿腫臨床及病原學特征

林曉宇， 朱月永， 賴瑞敏， 李 琛， 張 婷， 鄭 琦

肝實質受細菌感染引起炎癥、壞死并形成細菌性肝膿腫(bacterial liver abscesses，BLA)，可能危及患者生命，病原菌可通過膽道、肝動脈、門靜脈、開放性傷口和鄰近感染灶蔓延入侵肝臟[1]。其中膽源性感染是BLA最常見的感染途徑[2-4]，多見于膽石癥、膽管炎、膽囊炎、膽管惡性腫瘤、膽管異常交通或異物(膽腸吻合術、十二指腸乳頭括約肌成形術、膽管支架植入術)、胰腺疾病等各種肝內外膽道疾病，患者常存在膽管狹窄、阻塞或腸內容物回流至膽道，容易繼發感染，細菌沿膽管上行而形成膽源性肝膿腫[5]。隨著人口老齡化，肝膽系統疾病逐年增多，BLA的發病率也持續上升。本研究收集筆者醫院收治的BLA患者的臨床資料，對比分析膽源性與非膽源性BLA患者間的臨床和病原學特點，為臨床合理選擇抗生素提供指導意見。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年1月-2018年12月就診的527例BLA患者，其中膽源性264例(膽管結石148例、急性膽管炎62例、膽囊結石127例、膽囊炎85例、膽管手術史80例、膽管癌21例)，非膽源性263例。納入標準[6]：有發熱、畏冷、肝區不適等癥狀；影像學(B超、MRI或CT增強)診斷為肝膿腫；經皮肝穿刺或外科手術抽出膿液；有陽性病原學檢查結果或抗感染治療有效；排除寄生蟲或結核性肝膿腫。

1.2研究方法 回顧性分析兩組患者的一般資料、實驗室檢查、影像學特征、病原學檢查結果及治療轉歸。嚴格按無菌操作留取靜脈血、膿液、膽汁標本進行病原學培養和鑒定。療效判斷：(1)好轉。癥狀、體征消失，血白細胞及中性粒細胞恢復正常，影像學提示膿腫處于恢復吸收期。(2)未愈。癥狀、體征惡化或無明顯好轉，膿腫未見縮小或增大，死亡患者計入未愈病例中。

2 結 果

2.1一般資料比較 膽源性組264例中，男性158例，女性106例；非膽源性組263例中，男性164例，女性99例，兩組患者的性別構成比差別無統計學意義(χ2=0.349，P=0.555)。膽源性組患者年齡(61.71±13.07)歲(22～88歲)，非膽源性組患者年齡(57.14±13.75)歲(15～90歲)，兩組差別有統計學意義(t=0.349，P<0.001)。兩組并發基礎疾病情況見表1。

2.2臨床表現和實驗室檢查結果 膽源性組患者病程中熱峰稍低，感染中毒性肝炎發生率較高，與非膽源性組比較差別具有統計學意義(P<0.05)。5例合并門靜脈血栓患者均為膽源性肝膿腫。兩組患者合并膿腫破裂、感染性休克、肺膿腫、肺部感染、眼內炎、顱內感染比例的差別均無統計學意義(P>0.05，表2)。兩組患者白細胞及中性粒細胞比例均升高，膽源性組的中性粒細胞比例更高，血紅蛋白、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯及白蛋白水平更低，總膽紅素、谷氨酰轉肽酶、丙氨酸轉氨酶及膽固醇水平更高(表2)。

表1 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的基礎疾病

2.3病原學分析 兩組患者的病原學、血液、膿液及膽汁送檢情況見表3。同一患者不同標本培養出同一細菌或同一種標本多次培養同一細菌記錄為一種病原菌。兩組總病原學、血培養、膿液+膽汁送檢率及陽性率差別均無統計學意義(P>0.05)。

表2 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的臨床表現和實驗室檢查

兩組患者病原學均以單一病原菌、革蘭陰性菌為主，膽源性組患者感染多種病原菌和革蘭陽性菌的比例更高(P<0.001)，其中大腸埃希菌、腸球菌顯著多于非膽源性組(P≤0.001)；肺炎克雷伯菌在兩組患者培養的病原菌中均為最常見，在非膽源性組中比例更高(表4)。其他革蘭陰性菌，非膽源性組有3例大腸桿菌、1例脆弱擬桿菌；膽源性組有14例銅綠假單胞菌、3例氣單胞菌屬等。兩組患者葡萄球菌及鏈球菌的陽性率差別無統計學意義(P>0.05)。37例感染多種病原菌的病例中，革蘭陰性菌合并腸球菌感染21例(567%)、合并鏈球菌感染5例(13.5%)。

表3 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的病原學檢查情況

單因素分析提示，糖尿病、脂肪肝、惡性腫瘤史、胃切除術、膽管手術史、肝穿刺介入術、肝硬化、急性膽管炎、膽管結石、膽囊炎是發生大腸埃希菌感染的相關因素，脂肪肝、胃切除術、膽管手術史、肝硬化、膽管結石、急性膽管炎是發生多種病原菌感染的相關因素(均P<0.05，表5)。將有意義的因素行多因素Logistic分析，提示胃切除術(P=0.037，OR=3.963，95% CI=1.089～14.419)、膽管手術史(P=0.009，OR=2.665，95% CI=1.271～5.591)、膽管結石(P=0.004，OR=3.553，95% CI=1.512～8.350)是發生大腸埃希菌感染的高危因素，胃切除術(P=0.003，OR=6.754，95% CI=1.909～23.890)，膽管結石(P<0.001，OR=5.611，95% CI=2.246～14.018)是發生多種病原菌感染的危險因素。

表4 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的病原學比較

表5 大腸埃希菌及多種病原菌感染的單因素分析

2.4影像學表現、治療及轉歸 BLA多為右肝單發，兩組膿腫的位置、是否單發、大小差別均無統計學意義(均P>0.05，表6)。膽源性組及非膽源性組單純抗生素治療分別為95例(35.98%)和98例(37.26%)，經皮經肝穿刺抽膿術+抗生素治療分別為114例(43.18%)和159例(60.4%)，膽道引流+抗生素治療分別為20例(7.58%，經皮經肝膽管和膽囊穿刺引流各為18，2例)和0例，外科手術引流膿腫+抗生素治療分別為35例(13.26%)和6例(2.28%)。兩組治療方案的差別有統計學意義(χ2=47.97，P<0.001)。膽源性組住院18 d(12～28 d)，非膽源性組住院19 d(12～27 d)，差別無統計學意義(Z=-2.037，P>0.05)。膽源性組治療后好轉254例，未愈9例，死亡1例，好轉率96.21%；非膽源性組治療后好轉259例，未愈2例，死亡2例，好轉率98.48%，兩組總體治療轉歸差別無統計學意義(χ2=1.815，P=0.178)。

表6 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的影像學表現

3 討 論

BLA的病因譜不斷發生變遷，20世紀上半葉，BLA多見于經門靜脈系統感染的化膿性闌尾炎、腸道感染、腸道憩室等疾病，好發于青年人。隨著抗生素的廣泛使用，20世紀末，膽道疾病成為BLA的主要病因，占40%～60%，好發于中老年人。另有不少侵襲途徑不明的肝膿腫，即隱源性肝膿腫，其比例日益增加，此類患者25%伴有糖尿病[7]。流行病學調查研究提示，糖尿病使BLA的發病風險增加了9倍，惡性腫瘤也會增加BLA的發病率和死亡率[8]。高血糖可抑制中性粒細胞的趨化性及單核吞噬細胞的激活，降低患者免疫力，促進組織中細菌的生長[9]。本研究顯示，BLA患者以中老年男性多見，50%為膽源性，與報道一致。膽源性患者年齡更大，可能與膽道疾病的發生率隨著年齡的增長也增加有關。研究報道，我國膽石癥的發病率約為10%，多見于60歲以上的人群，高血糖是患膽石癥的重要危險因素[10-11]。高齡、男性、糖尿病、使用免疫抑制劑、肝硬化、惡性腫瘤、腹部侵入性手術史均可能增加感染風險，是發生BLA的重要危險因素[12-14]。本研究顯示，膽源性組糖尿病患病率較高(34.47%)，且胃切除術、肝硬化、惡性腫瘤患者更多。

本研究顯示，膽源性組中毒性肝損害的發生率、總膽紅素及膽固醇的水平較高，考慮與膽道感染、部分膽管阻塞、細菌及毒素侵襲肝臟、膽固醇隨膽汁排泄障礙有關。非膽源性組的基礎病以糖尿病(47.91%)和脂肪肝(22.81%)為主，血清中糖化血紅蛋白、空腹血糖及甘油三酯水平均較膽源性組高。并發癥方面，5例門靜脈血栓患者均有膽道系統疾病，提示臨床中膽源性肝膿腫患者應注意發生門靜脈血栓的可能。

東南亞國家BLA病原學以肺炎克雷伯菌為主，其次是大腸埃希菌[15-16]，以單一致病菌感染為主。本研究中，兩組患者病原學的檢出率一致，膽源性組主要為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、鏈球菌及葡萄球菌，其他為腸桿菌屬及厭氧菌。肺炎克雷伯菌是BLA合并糖尿病患者的主要致病菌[9, 17]，考慮膽源性患者合并糖尿病的比例較高(34.47%)，故合并膽道系統疾病的BLA病原菌仍以肺炎克雷伯菌為主。膽源性組中有45例檢出大腸埃希菌感染，而非膽源性組僅檢出3例。本研究提示，胃切除術、膽管手術史及膽管結石是發生大腸埃希菌感染的危險因素。Chen等[18]研究提示，膽道系統疾病和惡性腫瘤是發生大腸埃希菌肝膿腫的危險因素。但本研究顯示，惡性腫瘤并非大腸埃希菌感染的危險因素，因不同地區惡性腫瘤的好發部位并不一樣，可能需要進一步分析惡性腫瘤的具體位置對大腸埃希菌肝膿腫發生的影響。14例銅綠假單胞菌感染均為膽源性患者，其他腸桿菌及厭氧菌感染亦多見于有膽道基礎病的患者，而葡萄球菌及鏈球菌感染的發生率兩組間并無差別。13.26%膽源性患者為多種病原菌感染，且多為革蘭陽性菌(以腸球菌為主)合并革蘭陰性菌。本研究分析提示，胃切除手術史和膽管結石是發生多種病原菌感染的危險因素，故臨床中有膽管結石或胃切除手術史的BLA患者需注意大腸埃希菌及多種病原菌感染的可能。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對抗生素的耐藥性存在差異，基于上述的菌譜分析可見，大部分BLA患者應經驗性選擇對肺炎克雷伯菌敏感的抗生素，避免濫用廣譜抗生素(如碳青霉烯類)；如感染控制不佳，可結合基礎病特點，進一步考慮大腸埃希菌及腸球菌感染的可能。

BLA好發于肝右葉，以單發為主，這可能與門靜脈及膽管主干與肝右葉成角較小、細菌易逆行感染有關。膿腫的位置、病原菌種類、基礎病及并發癥不同均會影響治療效果。隨著介入治療技術的發展，膿腫的主要治療方式從開放式外科引流轉變為經皮穿刺抽膿或置管引流，大部分BLA經抗感染治療協同有效引流即可獲得良好的臨床結局。本研究中，膽源性組有95例(35.98%)、非膽源性組有98例(37.26%)單純抗感染治療，其他患者結合基礎病選擇經皮肝穿刺引流膿腫或膽汁，或進行外科手術。據報道BLA病死率為3%～19%[3, 19]，膽源性組和非膽源性組好轉率分別為96.21%和98.48%，僅3例于住院期間死亡，膽源性組未愈率稍高(3.79%vs1.52%)，但差別無統計學意義。總體未愈率(2.66%)低于文獻報道的死亡率。

綜上，膽源性患者多為中老年男性，基礎疾病以糖尿病為主，病原菌以肺炎克雷伯菌最多見，其次是大腸埃希菌，多種病原菌感染的發生率較高。不同基礎病的病原學存在差異，胃切除術、膽管手術史、膽管結石是發生大腸埃希菌感染的危險因素，胃切除術史和膽管結石是發生多種病原菌感染的危險因素，抗感染需注意覆蓋腸球菌。非膽源性患者多患有糖尿病、脂肪肝，病原菌以肺炎克雷伯菌為主，其他病原學少見。本研究為單中心研究，不同地區膿腫危險因素相關疾病的發病率存在差異，后續可收集多中心病原學資料，擴大樣本量，獲得更可靠數據以指導臨床工作。