結(jié)合免疫組化指標(biāo)和經(jīng)典參數(shù)建立預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型

蔣鵬 胡琢瑛

【摘要】子宮內(nèi)膜癌是婦科常見三大惡性腫瘤之一，復(fù)發(fā)是患者術(shù)后死亡的主要原因之一。目前患者術(shù)后預(yù)后管理主要參照患者術(shù)前分期及術(shù)后病檢結(jié)果，據(jù)此，已經(jīng)有不少學(xué)者開發(fā)了預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型和風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。近年來，有不少學(xué)者提出應(yīng)在經(jīng)典臨床參數(shù)模型基礎(chǔ)上加入免疫組化指標(biāo)預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，以增加固有模型的預(yù)測性能。現(xiàn)就結(jié)合免疫組化指標(biāo)和經(jīng)典參數(shù)建立預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】免疫組化指標(biāo);經(jīng)典參數(shù);子宮內(nèi)膜癌;復(fù)發(fā);預(yù)測模型

【中圖分類號】?R493??????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號】2095-6851（2020）03-048-02

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家常見的婦科腫瘤之一，80%患者確診時(shí)處于早期，5年總生存率約為80%，甚至達(dá)到90%以上[1]。盡管如此，即使是早期低危型的內(nèi)膜癌患者，其中有很大一部分仍會(huì)復(fù)發(fā)，這也是子宮內(nèi)膜癌患者死亡的主要原因。目前，大多數(shù)預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型都是基于經(jīng)典的臨床病理因素，如年齡，F(xiàn)IGO分期，病理學(xué)類型和分級，子宮肌層浸潤深度等[2]。然而，近年來，隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多免疫組化指標(biāo)被證實(shí)與子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，包括雌激素受體（ER），孕激素受體（PR），P53，Ki67等，它們可能都是有價(jià)值的預(yù)后標(biāo)志物[3]。因此，有必要在傳統(tǒng)的預(yù)測模型基礎(chǔ)上添加免疫組化指標(biāo)以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[4]。

1 經(jīng)典參數(shù)模型

在既往研究中，已經(jīng)證實(shí)多個(gè)臨床經(jīng)典病理參數(shù)與子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)相關(guān)，包括年齡，腫瘤分期，病理分型及分級，肌層浸潤深度，淋巴血管侵犯，腫瘤大小等[5]。基于此，目前已經(jīng)開發(fā)了幾個(gè)復(fù)發(fā)評分系統(tǒng)及預(yù)測模型以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，優(yōu)化患者術(shù)后預(yù)后管理。例如，Lobna Ouldamer、Kenta Takahashi等基于年齡、FIGO分期、淋巴脈管浸潤、病理分型及分級等開發(fā)了列線圖模型及“復(fù)發(fā)預(yù)測評分系統(tǒng)”以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[6]。在絕大多數(shù)情況下，這些評分系統(tǒng)及模型可以對術(shù)后患者進(jìn)行大致的篩選，對高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可以提供合理的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評估，從而決定術(shù)后輔助治療方式[7]。因此，建立一個(gè)可預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的初步模型可以幫助臨床醫(yī)生更好的對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后工作進(jìn)行個(gè)性化管理。

2 將免疫組化指標(biāo)加入經(jīng)典參數(shù)模型

近年來，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，傳統(tǒng)的經(jīng)典參數(shù)模型已不足以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[8]。尤其是對于早期低危型子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)典的臨床參數(shù)例如FIGO分期，病理分型及分級等可能已不足以成為導(dǎo)致復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，因此需要發(fā)現(xiàn)新的指標(biāo)或參數(shù)以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，而使用免疫組化指標(biāo)預(yù)測復(fù)發(fā)是一個(gè)相對較新的概念，在其他惡性腫瘤如結(jié)直腸癌中，加入免疫組化指標(biāo)相關(guān)的預(yù)測模型已顯示出它的潛在價(jià)值[9]。同樣，已有許多學(xué)者提出了在現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌預(yù)測模型的基礎(chǔ)上加入免疫組化相關(guān)標(biāo)志物。例如，Yuji Ikeda 等在研究中強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）和細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki67）作為子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)的臨床價(jià)值[10];而Louis J.M等在相關(guān)研究中闡述了在基于病理學(xué)建立的子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)預(yù)測模型中加入雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和L1細(xì)胞粘附分子的重要性，并提出孕激素受體（PR）的喪失在早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌中被證明是復(fù)發(fā)的有力預(yù)測指標(biāo)。在這種環(huán)境下，開發(fā)出一種或多種含有免疫組化標(biāo)記物的預(yù)測模型或風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)是非常適宜的，而隨著免疫組化技術(shù)的發(fā)展，未來也會(huì)發(fā)掘出更多和預(yù)后相關(guān)的免疫組化指標(biāo)。

3 復(fù)發(fā)預(yù)測模型的應(yīng)用與價(jià)值

目前，對于內(nèi)膜癌患者術(shù)后是否決定輔助治療仍取決于年齡，F(xiàn)IGO分期，肌層浸潤深度，病理學(xué)類型和分級等臨床病理因素[2]。但是對于某些早期患者來說，這樣的參考標(biāo)準(zhǔn)顯然不足以全面地評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在這個(gè)特定的環(huán)境中，結(jié)合免疫組化指標(biāo)及經(jīng)典參數(shù)建立一個(gè)可靠的預(yù)測模型是很有用的。例如，某個(gè)患者如果存在大量合并癥，則個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評估是十分必要的，這樣基于患者的一般健康狀況和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)綜合決定輔助治療的方案能讓患者獲得最大的收益。此外，我們還可以計(jì)算模型的閾值，并進(jìn)一步根據(jù)模型的最佳閾值對患者進(jìn)行分層處理，篩選出具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率的患者，集中進(jìn)行預(yù)后管理或者對某個(gè)大型試驗(yàn)進(jìn)行患者篩選，篩選出符合試驗(yàn)要求的患者，這樣可能有助于減少試驗(yàn)所需的資源[1]。

4 模型的不足以及展望

首先，建立預(yù)測模型需要大量的數(shù)據(jù)，需要多中心研究共同參與，也需要在更大樣本人群中進(jìn)行前瞻性對照試驗(yàn)，因此需要大量的人力及財(cái)力資源;其次，對于目前能夠納入模型的免疫組化指標(biāo)很多仍處于實(shí)驗(yàn)階段，未來可能需要擴(kuò)大篩選目標(biāo)蛋白，尋找新的免疫組化標(biāo)志物加入模型，進(jìn)一步提高預(yù)測能力;最后，大多數(shù)免疫組化標(biāo)志物是以百分?jǐn)?shù)的形式來表現(xiàn)其陽性率，未進(jìn)行二分類變量處理，這可能在兩個(gè)觀察者之間對標(biāo)記的免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行評分時(shí)因?yàn)橹饔^能動(dòng)性而存在偏移，因此保持免疫染色和評估過程的標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要最后。另外，值得注意的是，大多數(shù)預(yù)測模型如列線圖模型只是提供一個(gè)內(nèi)膜癌無復(fù)發(fā)生存率的預(yù)測概率，并不提供具體診療方案，需要臨床醫(yī)師結(jié)合患者個(gè)體情況作專業(yè)解釋。

綜上所述，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的免疫組化指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)，未來在傳統(tǒng)經(jīng)典參數(shù)模型的基礎(chǔ)上加入可靠的免疫組化標(biāo)記物以預(yù)測內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)是大勢所趨，從而為患者預(yù)后判斷、術(shù)后的指導(dǎo)治療等提供重要依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ouldamer L， Bendifallah S， Body G， Touboul C， Graesslin O， Raimond E， et al. Predicting poor prognosis recurrence in women with endometrial cancer： a nomogram developed by the FRANCOGYN study group. British journal of cancer. 2016;115：1296-303.

[2] Colombo N， Creutzberg C， Amant F， Bosse T， Gonzalez-Martin A， Ledermann J， et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer： diagnosis， treatment and follow-up. Annals of oncology ： official journal of the European Society for Medical Oncology. 2016;27：16-41.

[3] Ferrandina G， Ranelletti FO， Gallotta V， Martinelli E， Zannoni GF， Gessi M， et al. Expression of cyclooxygenase-2 （COX-2）， receptors for estrogen （ER）， and progesterone （PR）， p53， ki67， and neu protein in endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2005;98：383-9.

[4] Awtrey CS. Nomograms for predicting endometrial cancer recurrence. Gynecologic oncology. 2012;125：513-4.

[5] Salvesen HB， Haldorsen IS， Trovik J. Markers for individualised therapy in endometrial carcinoma. The Lancet Oncology. 2012;13：e353-e61.

[6] Takahashi K， Yunokawa M， Sasada S， Takehara Y， Miyasaka N， Kato T， et al. A novel prediction score for predicting the baseline risk of recurrence of stage I-II endometrial carcinoma. Journal of gynecologic oncology. 2019;30：e8.

[7] Shariat SF， Capitanio U， Jeldres C， Karakiewicz PI. Can nomograms be superior to other prediction tools？ BJU international. 2009;103：492-5; discussion 5-7.

[8] Bendifallah S， Canlorbe G， Collinet P， Arsene E， Huguet F， Coutant C， et al. Just how accurate are the major risk stratification systems for early-stage endometrial cancer？ British journal of cancer. 2015;112：793-801.

[9] Bindea G， Mlecnik B， Fridman WH， Galon J. The prognostic impact of anti-cancer immune response： a novel classification of cancer patients. Seminars in immunopathology. 2011;33：335-40.

[10] Ikeda Y， Oda K， Ishihara H， Wada-Hiraike O， Miyasaka A， Kashiyama T， et al. Prognostic importance of CDK4/6-specific activity as a predictive marker for recurrence in patients with endometrial cancer， with or without adjuvant chemotherapy. British journal of cancer. 2015;113：1477-83.