魚精蛋白半量負荷劑量加半量微泵輸注法中和肝素的效果

陳小莉 陳 東 郭仲輝 魏利娟 馬亞飛

心臟手術體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)結束后，臨床上常用魚精蛋白拮抗肝素，既往傳統多根據CPB前肝素的用量，以1∶1～1∶1.5的比例一次性給予魚精蛋白拮抗。但魚精蛋白中和肝素速度過快或比例不當時，可引起異常出血、嚴重毒性反應的發生[1-3]。孟保英等[4]研究采用魚精蛋白經升主動脈根部途徑給藥拮抗肝素，唐佳麗等[5]研究采用劑量滴定法中和肝素，但操作繁瑣且存在一定的風險，臨床使用受限。為了加強圍術期的血液保護，減少魚精蛋白的毒性反應，本研究采用經中心靜脈途徑，魚精蛋白半量負荷劑量加半量微泵輸注維持的方法，觀察其中和肝素的效果：是否能減少魚精蛋白-肝素的不匹配及魚精蛋白的不良反應，從而為臨床合理應用魚精蛋白提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2018年7月河南科技大學第一附屬醫院行心臟二尖瓣置換術的患者68例，采用隨機數字表法分為Ⅰ組與Ⅱ組，每組34例。Ⅰ組魚精蛋白采用半量負荷劑量+半量微量泵維持法中和肝素，Ⅱ組魚精蛋白拮抗肝素1∶1.3一次性給予，必要時，根據激活全血凝血時間(activated coagulation time,ACT)追加魚精蛋白。

納入標準：①年齡25～67歲者；②ASAⅡ～Ⅲ級者；③心功能Ⅱ或Ⅲ級者；④肺、肝腎及凝血功能正常者。排除標準：糖尿病及過敏病史、腦血管意外史、術中二次轉機、實驗期間死亡者。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉和CPB 患者入室前，肌注安定0.2 mg/kg和東莨菪堿0.3 mg，入室后，監測心率(heart rate，HR)、SpO2，行左橈動脈穿刺置管術，監測有創平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)。麻醉誘導依次靜注咪達唑侖0.1 mg/kg、依托咪酯乳劑0.3 mg/kg、舒芬太尼1.5～3.0 μg/kg和順阿曲庫銨0.3 mg/kg。氣管插管后，常規行右頸內靜脈穿刺置管，監測中心靜脈壓(centre vein pressure，CVP)。所有患者術中監測PETCO2和腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)，測定 BIS 值，非體外循環期間維持在40～60 之間。麻醉維持采用靜-吸復合麻醉，分別于切皮前、CPB前即刻、停機時及關胸前予以靜脈注射舒芬太尼1.5～2 μg/kg，持續泵注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)、順阿曲庫銨0.15～0.3 mg/(kg·h)，間斷吸入1%～2%七氟醚，氣管插管后，機械通氣潮氣量8～10 mL/kg、通氣頻率10～12次/分、氧流量1.5 L/min、氧濃度0.6。根據血氣分析結果及PETCO2(維持在35～45 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)調整呼吸參數。

經胸部正中切口開胸，全身肝素化后(肝素400 U/kg)，使ACT>480 s，建立CPB，中度血液稀釋(紅細胞壓積為23%～28%)。CPB采用德國Stockert-Ⅲ型體外循環機，西京膜肺氧合器，CPB前測得基礎ACT值(Medtronic ACTⅡ分析儀，美國)，轉流中每30 min測1次，以維持ACT>480 s(均從中心靜脈處抽取靜脈血測得)。轉流中維持MAP 50～80 mmHg，溫度32～34℃，兩組患者均采用血液回收機回收術野中的出血。

1.3 方法 所有患者均在CPB結束后，經中心靜脈途徑給予魚精蛋白(北京悅康藥業集團有限公司，批號：26081204)，按1.0 mg硫酸魚精蛋白可以中和100 U肝素(海南制藥有限公司制藥二廠，批號：181101141)為1∶1計算，Ⅰ組半量負荷劑量+半量微量泵維持，魚精蛋白總量為6 mg/kg(即1∶1.5)，首次負荷量魚精蛋白為3 mg/kg，微泵速度250 mL/h(10 mg/mL)泵入；剩余半量魚精蛋白以20 mL/h(10 mg/mL)持續泵注至手術結束，同時肝素血直接回輸給患者，并根據肝素血輸注速度及術中有無血凝塊調節泵速。Ⅱ組首次魚精蛋白拮抗肝素1∶1.3一次性給予，根據術中ACT值及術野有無血凝塊，每次適當追加魚精蛋白0.5 mg/kg。回輸機器中剩余的肝素血時，按每100 mL用魚精蛋白5 mg中和。兩組患者術畢及術后1小時，根據測得的ACT值，適當追加魚精蛋白。

1.4 觀察指標 分別記錄兩組患者手術、CPB及關胸時間，基礎ACT以及肝素化后5分鐘、中和后5分鐘和30分鐘、術畢及術后1小時的ACT值，首次魚精蛋白用量和魚精蛋白拮抗肝素比例，術中出血量、回收血量、術后6 h、24 h胸腔引流量及ICU輸注紅細胞懸液(packed red blood cells，PRBC)例數。記錄魚精蛋白拮抗后不良反應發生的強度：拮抗期間 MAP下降≥10 mmHg定義為魚精蛋白毒性反應，下降<30 mmHg為輕度反應，≥30～49 mmHg為中度反應，≥50 mmHg為重度反應[6-7]。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、體質量、手術時間、CPB時間及關胸時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時間點ACT測定值比較 兩組間及時點間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，時間與分組之間存在交互效應(P<0.05)；Bonferroni法校正后檢驗水準為0.008，因此LSD檢驗發現，不同時間，兩兩組間差異均有統計學意義(P<0.05)。結合數據看：兩組患者肝素化后5分鐘ACT值較基礎值均升高，Ⅱ組患者術畢、術后1小時ACT值較基礎值延長，兩組患者術前、中和后5分鐘、30分鐘ACT值差異無統計學意義(P>0.05)，術畢、術后1小時Ⅱ組ACT值較Ⅰ組延長，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點ACT測定值比較

注：與基礎值比較，﹟P<0.05

2.3 兩組患者魚精蛋白用量、出血量等指標比較 Ⅰ組患者術中出血量、回收血量、術后6 h和24 h胸腔引流量較Ⅱ組減少，ICU使用PRBC例數少于Ⅱ組，Ⅱ組首次魚精蛋白用量大于Ⅰ組，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組患者魚精蛋白拮抗肝素比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者魚精蛋白用量、出血量等指標比較

2.4 拮抗后魚精蛋白不良反應情況比較 Ⅱ組患者不良反應的發生率高于Ⅰ組(χ2=7.556，P=0.006)，且不良反應程度加重(Z=-2.833，P=0.005)。見表4。

表4 兩組患者拮抗后魚精蛋白不良反應情況比較[例(%)]

3 討論

魚精蛋白是具有強堿性基團的堿性蛋白，在體內與強酸性的肝素結合，形成無活性的穩定復合物而使肝素失去抗凝活性。目前，臨床上根據CPB前肝素的用量，以1∶1～1∶1.5一次性給予魚精蛋白拮抗的方法常使肝素和魚精蛋白不能合理匹配。魚精蛋白用量過大，會影響凝血功能；魚精蛋白過少即肝素過量，亦可產生抗凝作用。由于魚精蛋白半衰期較肝素短，肝素-魚精蛋白復合物可以分離，潴留在組織或內皮細胞中的肝素可以重新釋放入血并再次產生抗凝作用，魚精蛋白完全中和肝素1～8 h后，約50%的患者血中肝素測定陽性。因此，CPB結束后一次性大劑量給予魚精蛋白可能導致肝素中和不全或肝素作用反彈。

為減少肝素-魚精蛋白不匹配導致的出血增加，有研究采用劑量滴定法[5]，但該方法主要依賴于濃度和血容量預測的準確性，且操作較復雜，限制了臨床使用。本研究采用半量負荷量加半量微泵持續泵注法,結果顯示，CPB后Ⅰ組患者ACT平穩，術畢、術后1小時時ACT無明顯變化，而Ⅱ組ACT出現波動，表現在中和后5分鐘，中和后30分鐘ACT接近基礎值，術畢、術后1小時ACT延長，需追加魚精蛋白用量。同時Ⅰ組患者較Ⅱ組術中出血量、回收血量、術后6 h和24 h胸腔引流量均明顯減少，ICU使用PRBC例數少于Ⅱ組，差異有統計學意義(P<0.05)。表明Ⅱ組更利于ACT值的恢復或接近CPB 前的生理值，且泵入速度均勻，便于根據肝素血輸注速度隨時調控，避免魚精蛋白使用過量或肝素過量，從而減少術中出血，有利于圍術期血液保護。

魚精蛋白是臨床上拮抗肝素唯一的藥物，其毒性反應個體差異大，以低血壓、低血容量較為常見，嚴重者可致肺動脈高壓、急性右心功能不全。魚精蛋白毒性反應發生率為3%～10.7%，嚴重毒性反應死亡率可高達到70%[8-10],其不良反應的防治，包括減慢給藥速度、左房或主動脈根部注射[4]、鈣等正性肌力藥及預注抗組織胺藥等的應用。經主動脈根部注射雖可避開魚精蛋白直接進入肺循環，但操作復雜且存在潛在的損傷，臨床使用受限。

有研究[2-3，7]顯示，魚精蛋白快注射時，游離魚精蛋白可直接作用于心肌，誘導心肌細胞釋放腫瘤壞死因子，抑制心肌收縮；還可通過釋放組胺來降低冠脈灌注壓，減少心肌血液供應，降低全身血管阻力，加重低血壓。緩慢注射可減少游離的魚精蛋白進入冠狀循環，術中較少發生血流動力學波動[11]。本研究Ⅰ組經中心靜脈途徑采用半量負荷劑量加半量微泵輸注法，操作簡單，與Ⅱ組一次性大劑量給藥相比，減少了魚精蛋白毒性反應，特別是中、重度不良反應的發生。該方法既達到緩慢給藥的要求，可短期內降低血中游離魚精蛋白的濃度，同時又結合魚精蛋白與肝素的藥代學特點，使其合理匹配，預防“肝素作用反彈”。這也與朱蔚琳等[12]的研究結果一致，但方法略為不同(負荷小劑量+微泵維持法vs半量負荷量+半量微泵法)，前者耗時更長。

總之，魚精蛋白以半量負荷劑量加半量微泵持續輸注法拮抗肝素，可減少CPB術中出血量、術后胸腔引流量和輸血量，弱化魚精蛋白不良反應強度。