恩替卡韋與替諾福韋對非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染患者肝功能保護效果的比較▲

張叢叢 蘇江濤 索曉慧 陳 莉 侯娟娟 孫國鋒

(河北省邯鄲市中心醫院1 血液內科，2 麻醉科，邯鄲市 056001，電子郵箱：zcongconghb@163.com)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是由病毒感染或免疫功能低下等引起的淋巴細胞異常增殖性疾病，發病率占惡性腫瘤的4%[1]。流行病學研究表明，由于HBV 具有親肝細胞及淋巴細胞的特性， NHL患者的HBV感染率高達3%～30%[2]，且HBV基因可誘導表皮生長因子的表達，促進細胞增殖，故HBV感染可影響NHL預后。此外，化學治療(簡稱化療)可刺激HBV 再激活，導致患者出現肝功能損害，免疫功能降低，嚴重者可導致HBV復發，使患者被迫延期或中止化療，間接影響NHL患者的生存質量[3-4]。近年來，NHL合并HBV感染患者的抗病毒治療已成為臨床研究的熱點，根據中華醫學會肝病學學分會發布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]， HBV表面抗原陽性的NHL患者進行化療前1周，可開始預防性應用藥物進行抗病毒治療，并持續治療至化療結束后4～6周。本研究比較恩替卡韋與替諾福韋對NHL合并HBV感染患者肝損害的保護效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月至2018年1月在我院血液內科確診的NHL合并HBV感染患者72例作為研究對象。納入標準：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]和《NHL臨床實踐指南》[7]中NHL合并HBV感染的診斷標準；(2)乙型肝炎系列五項檢查結果顯示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)為陽性，乙型肝炎E抗原( HBeAg)或乙型肝炎E抗體(HBeAb)為陽性，乙型肝炎核心抗體(HBcAb)為陽性；(3)患者均為初次接受化療，且化療前未接受抗病毒治療；(4)病歷資料完整。排除標準：(1)患有壞死性淋巴結炎或髓外白血病等疾病者；(2)合并肝臟腫瘤或其他肝炎病毒感染者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)對本次研究藥物過敏者；(5)年齡<18歲者。按隨機數字表法將患者隨機均分為對照組和觀察組，每組36例，其中對照組男性24例，女性12例；年齡30～65(47.95±4.89)歲。觀察組男性22例，女性14例；年齡31～64(48.17±5.91)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理會批準，患者及其家屬均對本研究知情同意，并簽署同意書。

1.2 方法 兩組均給予CHOP方案治療，即環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松方案化療：化療周期第1天750 mg/m2環磷酰胺(山西普德藥業股份有限公司，國藥準字：H14023686，規格：0.2 g)、50 mg/m2阿霉素(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字：H10930105，規格：10 mg)以及1.40 mg/m2長春新堿(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字：H44021772，規格：1 mg)分別溶于生理鹽水中靜脈滴注，1次/d；化療周期第1～5天口服100 mg/m2潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33021207，規格：5 mg)，1次/d。治療3周為1個周期，連續治療6個周期，共18周。在此基礎上，對照組化療前1周予以恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字號：H20080798，規格：0.50 mg/片)抗病毒治療，0.50 mg/次，1次/d，連續治療18周；觀察組化療前1周予以替諾福韋(安徽貝殼生物制藥有限公司生產，國藥準字號為H20173246，規格：0.30 mg/片)抗病毒治療，0.30 mg/次，1次/d，連續治療18周。

1.3 觀察指標

1.3.1 ALT水平檢測：于治療前及治療后6、12、18周抽取兩組清晨空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min取上清液，應用全自動生物化學分析儀(日本株式會社日立制作所，型號：Hitachi7600)檢測ALT水平。

1.3.2 HBV-DNA復制情況：于治療前及治療后6、12、18周抽取兩組清晨空腹靜脈血3 mL，6 000 r/min離心20 s取上清液，應用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA復制情況，試劑盒由中山大學達安基因公司提供，[國食藥監械(準)字：2012第3400078號]。

1.3.3 轉歸以及肝炎相關病死率：記錄兩組患者化療期間臨床治療轉歸情況以及肝炎相關病死率，其中肝炎相關病死率是指因肝功能衰竭而導致死亡的病死率。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后HBV-DNA水平比較 兩組患者HBV-DNA水平比較差異具有統計學意義(F組間=102.300，P組間=0.023)，其中治療后6、12、18周觀察組的HBV-DNA水平均低于對照組(均P<0.05) ；兩組患者的HBV-DNA水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=15.600，P時間<0.001) ; 分組與時間有交互效應(F交互=4.419，P交互<0.001)，見表1。

表1 兩組患者治療前后HBV-DNA水平比較 [(x±s)，lg IU/mL]

注: 與對照組比較，aP<0.05。

2.2 兩組患者治療前后血清ALT水平比較 兩組患者ALT水平比較差異具有統計學意義(F組間=330.500，P組間=0.018)，其中治療后6、12、18周觀察組的ALT水平均低于對照組(FQUP<0.05)；兩組患者的ALT水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=9.070，P時間<0.001)；分組與時間有交互效應(F交互=4.707，P交互<0.001)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ALT水平比較(x±s，U/L)

注: 與對照組比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者化療情況及肝炎相關病死率比較 兩組患者化療中斷、延期化療和繼續按期化療情況差異均無統計學意義(均P>0.05)，但觀察組肝炎相關病死率低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者化療情況及肝炎相關病死率比較[ n(%)]

3 討 論

HBV再激活是指惡性腫瘤合并HBV感染者，在接受化療或免疫抑制劑等治療期間出現HBV復制等情況[8]。CHOP方案是治療NHL的一線用藥方案，其中糖皮質激素可溶解淋巴細胞，導致感染HBV的肝細胞數量增多，蒽環類藥物則在體外通過劑量相關的方式刺激HBV反轉錄因子轉錄，并促進HepG2.215細胞HBV-DNA的表達，致使HBV復制程度增強[9]。研究發現，20%～50%的 NHL合并HBV攜帶患者出現HBV再激活，導致細胞連續性壞死，肝功能進行性下降，嚴重者可致重癥肝炎，肝功能衰竭[10]。有效地控制化療期間HBV的再激活對改善NHL患者的預后有重要意義。

根據《淋巴瘤合并HBV感染患者管理中國專家共識》[11]中抗病毒防治的總體原則，于NHL患者化療前應選用高效、低耐藥的替諾福韋或恩替卡韋等抗病毒藥物。本研究結果顯示，治療后，兩組患者HBV-DNA水平均具有隨時間降低的趨勢，但觀察組患者治療后各時間點均低于對照組(均P<0.05)，這與López等[12]相關研究結果相似。陳漫等[13]研究也發現替諾福韋酯相較于恩替卡韋具有更強的抗病毒活性，提示在NHL合并HBV感染患者化療期間，替諾福韋和恩替卡韋對HBV再激活均具有較好的抑制作用，但替諾福韋的抑制效果更好。其原因可能是替諾福韋作為新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可通過磷酸化作用生成替諾福韋二磷酸鹽，并可通過與天然脫氧核糖底物競爭性結合而抑制HBV聚合酶的合成，同時在HBV-DNA鏈中插入外源性DNA片段以阻止DNA鏈的復制和延長，進而抑制HBV復制[14]。ALT水平是評估肝臟功能的重要指標，隨著化療時間延長，NHL合并HBV感染患者機體免疫應答被激活，HBV被清除，但感染HBV的肝細胞也會發生損傷，ALT水平隨之升高。本研究結果顯示，治療后兩組患者的ALT水平均具有隨時間降低的趨勢，但觀察組降低更明顯(P<0.05)，提示NHL合并HBV感染患者在接受化療期間，給予替諾福韋進行抗病毒治療，可以更好地保護肝功能。盡管目前尚未有直接的證據證明替諾福韋在化療期間具有肝功能保護作用，但我們認為替諾福韋能抑制HBV-DNA復制的優勢是其具有較好肝功能保護作用的潛在原因。

NHL合并HBV感染患者出現HBV再激活，不僅會增加肝炎發病率及相關病死率，而且會影響化療進程，增加醫療風險，導致NHL患者預后不佳。本研究結果顯示，兩組患者化療進程差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組患者肝炎相關病死率低于對照組(P<0.05)，提示與恩替卡韋相比，采用替諾福韋進行抗病毒治療可以降低NHL合并HBV感染患者肝炎相關病死率，可能與替諾福韋具有更強的抗病毒活性以及更好的肝功能保護作用有關。

綜上所述，NHL合并HBV感染的患者在接受化療前應用替諾福韋進行早期抗病毒治療可有效地抑制化療期間HBV的再激活，保護肝功能，效果優于恩替卡韋，值得臨床推廣應用。