康柏西普兩種給藥方案治療息肉樣脈絡膜血管病變的療效比較

廖周鵬，哈少平，虎學軍，劉海軍

0 引言

息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)是以異常擴張的分支狀脈絡膜血管網(branching vascular network，BVN)及其末端的息肉狀脈絡膜血管擴張為特征的一種疾病，于1982年由Yannuzzi等[1]在黃斑協會會議首先提出。PCV是一種不可逆性的致盲性眼病，較多見于亞洲人群，既往文獻報道在中國人群中的發病率為0.3%±0.1%[2]。鑒于PCV總體預后較差，應該對有癥狀的患者進行積極干預。但目前尚無廣泛接受和有效的治療PCV的方法。應用熱激光凝(thermal laser photocoagulation)、光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)或曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氣血置換(pneumatic displacement of blood)治療PCV及其相關滲出。其中，PDT是應用最廣泛的治療方法之一，因為大多數使用PDT單純治療PCV的研究都報告了良好的短期至中期療效，視力穩定或改善，息肉消退率為80%～95%[3]。但PDT在阻斷BVN[4]方面效果不佳。平均最佳矯正視力(BCVA)通常低于基線，在PDT單藥開始后3a或5a的復發率為59%～79%[5]。此外，還報告了PDT后的幾種嚴重并發癥，如視網膜下大出血、視網膜色素上皮撕裂和視網膜萎縮。各種研究發現，單用抗血管內皮生長因子(VEGF)可減少視網膜下液，并使視力穩定[6]。目前國內外有很多關于抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗有效治療PCV的文獻報道[7]，但這些抗VEGF藥物作用靶點單一，作用時間短。而我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普具有多靶點、強親和力、作用時間長等優點[8-9]，但有關康柏西普治療PCV的療效和安全性及具體給藥方案的報道卻不多。因此，現將我院一組PCV患者采用玻璃體內注射康柏西普不同給藥方案治療效果的觀察結果報告如下。

1 對象和方法

1.1對象選擇2016-05/2017-12在我院眼科確診為PVC的21例患者為研究對象，其中男10例10眼，女11例11眼，年齡47～80(63.07±7.60)歲。病程1～24(平均10.5±4.3)mo。所有患者均行BCVA檢查、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(fundus fluoresceinangiography，FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)、光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)。BCVA檢查采用早期治療糖尿病性視網膜病變的研究視力表(ETDRS Chart)4m距離進行檢查。患者隨機分為兩組，A組：3+Q12W方案(固定給藥組)，9例9眼，連續3次每4wk玻璃體腔注射0.5mg康柏西普眼用注射液，之后每12wk給藥1次；B組：3+TAE方案(延遲給藥組)，12例12眼，連續3次每4wk玻璃體腔注射0.5mg康柏西普眼用注射液，之后根據每次訪視評估結果確定下次給藥的時間，至下一次訪視/治療間隔最短4wk，最長不超過12wk。本研究已獲得本院醫學倫理委員會的批準。

1.1.1納入標準(1)簽署知情同意書后，并且愿意按照試驗所規定的時間進行隨訪。(2)眼底檢查可見視網膜下橘黃色病灶；(3)FFA檢查早期黃斑區及視乳頭旁有簇狀斑點樣強熒光，造影過程中可見熒光滲漏，晚期呈片狀強熒光或輕度滲漏；(4)ICGA檢查顯示黃斑區可見特征性的血管瘤樣擴張的息肉樣病灶，伴有或不伴有分支的異常脈絡膜血管網；(5)OCT顯示視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)層呈高而窄像手指樣的突起，其下或RPE光帶可見結節狀改變。

1.1.2排除標準(1)滲出型年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、病理性近視、血管樣條紋、視網膜色素上皮撕裂，黃斑裂孔及中心性漿液性脈絡膜視網膜病變等；(2)既往或現患無法控制的青光眼或接受青光眼濾過手術者；(3)白內障嚴重影響觀察眼底者；(4)眼部有活動性感染如瞼緣炎、感染性結膜炎、角膜炎及鞏膜炎等；(5)接受過其他治療手段的，如手術、光動力療法及視網膜激光光凝等；(6)血糖及血壓控制不理想的糖尿病及高血壓患者；(7)有強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡及白塞氏等全身性免疫疾病者。

1.2方法患者注射前3d用5g/L左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，告知手術目的、風險及相關注意事項并簽署手術同意書。術前常規沖洗淚道。患眼常規消毒鋪巾，丙美卡因眼液術眼表面麻醉1次，稀釋碘伏結膜囊停留30s消毒，平衡鹽溶液沖洗結膜囊，選擇顳上角膜緣4.0mm(有晶狀體眼)或3.5mm(無晶狀體或人工晶狀體眼)處睫狀體平坦部垂直進針，玻璃體內注射康柏西普0.5mg，術畢消毒棉棒輕壓針口，觀察有無光感及眼壓變化，如患者訴無光感或眼壓較高則需前房穿刺放出少許房水(約0.05mL)降眼壓。術后妥布霉素眼膏包眼。治療后第2d術眼5g/L左氧氟沙星眼液繼續滴眼，每天4次，連續3d。開始治療每月1次，連續3mo。以后根據不同的要求進行隨診和重復治療，每次隨診采用治療前相同設備及方法進行視力相關指標檢查。延長給藥組出現以下任一情況時重復注射：中央視網膜厚度增加100μm或以上；視力下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示新的、復發的或持續的視網膜下或視網膜內積液存在；黃斑區有新的新生血管病灶；FFA和(或)吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢查顯示PCV病灶滲漏增加或有新的病灶出現。

表1 固定給藥組和延長給藥組治療前后BCVA變化 字母數)

表2 固定給藥組和延長給藥組治療前后CRT變化

分析比較治療12、48wk與治療后BCVA、中心視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)的變化及注射次數等情況。

統計學分析：采用統計學軟件SPSS19.0進行分析。計量資料用均數±標準差表示，采用重復測量數據方差分析對治療前后BCVA、CRT數據進行統計學分析。兩組注射次數均值比較，采用獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療前后BCVA的變化固定給藥組治療后12、48wk BCVA分別為74.78±11.23、74.67±13.94個字母，較治療前基線提高了7.00±4.21、6.89±4.48個字母，延長給藥組治療后12、48wk BCVA分別為77.83±5.46、77.58±8.59個字母,較治療前基線提高了8.75±7.54、8.50±5.60個字母(圖1)。重復測量數據方差分析的統計結果表明,測定時間主效應有統計學意義(F時間=26.61,P時間<0.01)，不同測定時間BCVA不同；處理組間主效應分析無統計學意義(F組間=0.341,P組間>0.05)，組間無差異；測量時間和治療方法交互分析(F時間×組別=0.31，P時間×組別>0.05)，無交互作用(表1)。固定給藥組基線BCVA與12、48wk比較，差異均有統計學意義(P=0.01、<0.01)，12wk BCVA與48wk比較，差異無統計學意義(P>0.05)。延長給藥組基線BCVA與12、48wk比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，12wk BCVA與48wk比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后CRT的變化固定給藥組治療后12、48wk CRT分別為276.33±44.34、240.56±40.11μm，較治療前基線降低了43.22±42.21、79.00±53.64μm。延長給藥組治療后12、48wk CRT分別為271.58±63.08、241.00±43.91μm，較治療前基線降低了57.42±45.33、88.00±61.16μm(圖2)。測定時間主效應分析有統計學意義(F時間=30.06,P時間<0.01)，不同測定時間CRT不同；處理組間主效應分析無統計學意義(F組間=0.01,P組間>0.05)，組間無差異；測量時間和治療方法交互分析(F時間×組別=0.22,P時間×組別>0.05)，無交互作用(表2)。固定給藥組基線CRT與12、48wk比較，差異均有統計學意義(P=0.03、<0.01)，12wk CRT與48wk比較，差異無統計學意義(P=0.07)；延長給藥組基線CRT與12、48wk比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，12wk CRT與48wk比較，差異無統計學意義(P=0.08)。

圖1從基線到48wk兩組BCVA均值的變化趨勢。

圖2從基線到48wk兩組CRT均值的變化趨勢。

2.3兩組患者注射次數兩組患者球內注射康柏西普次數為7.00±1.23次。固定給藥組和延長給藥組平均球內注射康柏西普次數分別為6.00±0.00、7.75±1.14次，差異有統計學意義(t=5.326，P<0.01，圖3)。

圖3固定給藥組和延長給藥組注射次數比較。

2.4不良反應治療完畢時，2例患者主訴術眼異物感，疼痛明顯，打開敷料檢查發現角膜上皮部分擦傷，給予小牛血去蛋白提取物眼用凝膠點眼包眼1d后癥狀消失，3眼出現注射部位球結膜下小片狀出血，1wk后隨訪時基本吸收。使用該藥后未出現玻璃體積血、視網膜脫離及與藥物相關的眼內炎等嚴重不良反應。

3 討論

PCV代表著新生血管性年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)的一種亞型還是一種獨立的疾病一直爭論不定。PCV是以BVN末端息肉樣擴張灶(Polyps)為特征的，ICGA顯示為特征性的血管瘤樣擴張的結構和(或)異常的分支血管網。OCT表現為雙層征(Double-layer-Signer征)[10]。PCV病灶(Polyps+BVN)可見于視盤旁、黃斑區，甚至眼底周邊部，可導致反復發生的黃斑區漿液性或出血性RPE脫離(pigment epithelial detachment，PED)或神經上皮脫離、視網膜下滲出、視網膜下出血，最終發生脈絡膜視網膜萎縮，伴或不伴纖維瘢痕形成，中心視力喪失[11]。我國PCV的致盲率高達30%，診斷率僅為10%[12]。PCV的發病率具有一定的種族和性別傾向，黑種人和黃種人發病率高于白種人，男性高于女性，高發病年齡60～70歲。

關于PCV的治療目前主要包括激光光凝治療、PDT、抗血管內皮生長因子療法及聯合治療。其中抗血管內皮生長因子治療和光動力療法被認為是最有效的方法。光動力療法可使大部分息肉樣病灶封閉，但可引起視網膜下出血、視網膜色素上皮層撕裂和視網膜萎縮等并發癥[11]。而抗VEGF藥物治療可以促進視網膜下出血的吸收、提高視力及改善預后，且治療后并發出血的可能性很小。康柏西普為一種新的重組融合蛋白，由VEGFR1免疫球蛋白樣結構域2、VEGFR2免疫球蛋白樣結構域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經融合而成，為VEGF誘捕受體可結合VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)，有效抑制多種視網膜新生血管性疾病[13]。一項由黎曉新教授牽頭主持的Ⅱ期臨床試驗(AURORA試驗)研究治療濕性ARMD的CNV脈絡膜血管病變，接受治療的患者視力較治療前得到了大幅度的提高，OCT、FFA、ICG等影像學檢查顯示眼底解剖學結構也能得到顯著改善，息肉樣病變明顯消退[14]。國內也有較多關于康柏西普治療PCV療效的報道，但并沒有探索出一條治療PCV安全、有效、性價比高的，適合中國特色的治療方案。

PCV已成為視力損害的主要疾病之一。治療方法不統一，治療費用昂貴，對家庭和社會造成沉重的負擔，嚴重影響患者的生活質量。如果按目前雷珠單抗常規的治療方案3+Prn(初始3mo連續每月玻璃體腔內給藥一次，之后根據病情來決定是否繼續注射治療)，每年的費用大概5萬元，加上檢查和交通費用大概6萬元，如果外出治療大概8萬元。2014年擁有自主知識產權的抗VEGF新藥康柏西普上市，與國外上市的阿柏西普具有相似的分子結構，在前期臨床試驗中，在治療濕性年齡相關性黃斑變性方面，顯示了良好的治療效果，價格比雷珠單抗優惠。在治療PCV的患者方面，康柏西普注射液具有相似的療效，我區地處內陸，經濟相對落后，患者外出就診相對不便，如何能找到既能提高治愈率又能減少支出的治療方案是我區眼科工作者的當務之急。

我們的研究顯示：兩種不同的給藥方案均可以有效治療息肉樣脈絡膜血管病變。固定給藥組和延長給藥組患者在治療12wk時BCVA提高較快，兩組患者在治療48wk后視力提高的幅度較小，治療前后視力變化有統計學意義，但組間比較差異無統計學意義。中心視網膜厚度方面的改變與視力的提高基本一致。在我們的研究中，固定給藥組和延長給藥組在48wk內平均給藥分別為6.00±0.00、7.75±1.14次，兩組間比較差異有統計學意義。這提示我們是否應該針對該疾病制訂統一治療方案，探索一條在保證療效的基礎上，盡可能地相對減少注射次數，避免一些不良反應，且能節省患者花費，提高社會經濟效益的治療途徑。通過此項研究我們探索出治療PCV安全、有效、性價比高的，適合中國特色的治療方案，尤其適合經濟不發達地區的推廣模式。

雖然玻璃體內注射治療眼部疾病有著良好的療效，但其安全性亦不容忽視。其主要的并發癥有角膜水腫、眼前段炎癥反應、一過性眼壓升高，也有報道注射后視網膜色素上皮撕裂、玻璃體出血、眼內炎及心腦血管疾病和腦卒中等并發癥發生[15-16]。我們的研究中2例患者主訴術眼異物感，疼痛明顯，打開敷料檢查發現角膜上皮部分擦傷，給予小牛血去蛋白提取物眼用凝膠點眼包眼1d后癥狀消失，3眼出現注射部位球結膜下小片狀出血，1wk后隨訪時基本吸收。使用該藥后未出現玻璃體積血、視網膜脫離及與藥物相關的眼內炎和腦卒中等心腦血管嚴重不良反應。

綜上所述，本研究的結果證實玻璃體腔注射康柏西普治療息肉樣脈絡膜血管病變安全有效，但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，更長期的療效和安全性需要進一步觀察，并且僅納入了BCVA及中心視網膜厚度兩項指標來判定療效，沒有對病灶大小等其他方面進行對比分析，這使得該研究具有一定的局限性。兩種給藥方案治療PCV的遠期療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。