經(jīng)鼻高流量濕化氧療在成人重癥免疫抑制患者應(yīng)用療效的meta分析

甘婉玲，徐菊玲，姚惠萍，溫 煥，陳 燕

(1. 湖州師范學(xué)院，浙江 湖州 313000；2.浙江省人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310006)

免疫抑制被定義為機(jī)體的免疫系統(tǒng)受損或削弱，導(dǎo)致宿主對感染的免疫反應(yīng)低于正常的狀態(tài)[1]。近年來，隨著現(xiàn)代癌癥治療技術(shù)和實(shí)體器官移植的開展，成人免疫抑制患者生存人數(shù)與日俱增，其中，惡性腫瘤患者預(yù)期壽命更長[2-3]。盡管此類患者在預(yù)防及治療措施上取得了重大進(jìn)展，但隨著藥物的長期應(yīng)用，使得免疫抑制仍是導(dǎo)致住院患者病死率升高的主要原因[4]。其中，急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)是此類患者入住ICU的常見原因[5]。因此，選擇合適的氧療策略顯得尤為重要。2011年加拿大指南推薦將無創(chuàng)通氣(non-invasiveventilation, NIV)作為免疫抑制伴ARF患者的一線氧療策略[6]。但Lemiale等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究顯示，早期應(yīng)用NIV并不能降低免疫抑制患者的28天病死率。近年來，經(jīng)鼻高流量濕化氧療(high-flow nasal cannula oxygen therapy, HFNC)作為一種新興的氧療技術(shù)，是指通過高流量鼻塞系統(tǒng)持續(xù)為患者輸送可以調(diào)控并相對恒定的吸入氧濃度(21%～100%)、溫度(31～37 ℃)和高流量(8～80 L/min)吸入氣體的治療方式[8]，該方式已在國內(nèi)外得到了廣泛的應(yīng)用。多項(xiàng)研究顯示，HFNC與傳統(tǒng)氧療(coventional oxygen therapy, COT)及NIV相比，在重癥非免疫缺陷伴低氧血癥患者中具備一定的優(yōu)勢[9-10]，但應(yīng)用于成人免疫抑制患者效果并不明確。因此，本研究旨在全面收集有關(guān)HFNC在重癥免疫抑制患者氧療的隨機(jī)對照研究，并探討其療效，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：各種原因?qū)е碌闹匕Y免疫抑制患者，如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤或器官移植等，且年齡≥18歲；②研究類型：隨機(jī)對照研究；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受HFNC，對照組采用COT或NIV；④評價(jià)指標(biāo)：包括但不限于插管率、病死率、感染率及ICU住院時(shí)間等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)；②自身對照及動物實(shí)驗(yàn)類研究；③數(shù)據(jù)資料缺失及分組不合理的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid、EBSCO、萬方、維普、CNKI、CBM，檢索時(shí)限為建庫至2019年5月。同時(shí)為了避免遺漏，對相關(guān)專業(yè)雜志、會議論文及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。以英文檢索詞：“High flow nasal cannula”、“HFNC”、“high flow oxygen therapy”、“nasal high flow oxygen therapy”、“immunocompromised”、“immunosuppression”、“immunosuppressed”、“hematologic”、“hematological”、“transplant”、“tumor”、“cancer”；以中文檢索詞：“高流量氧療”、“高流量濕化氧療”、“免疫功能不全”、“免疫抑制”、“移植”、“腫瘤”、“癌癥”、“血液病”進(jìn)行檢索。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立檢索并按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決或咨詢第三方協(xié)助判定。本研究采用Cochrane Handbook 5.1.0對納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[11]。

1.4數(shù)據(jù)提取 由2名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者通過預(yù)先制定好的表格獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對。提取的信息主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、研究人群、樣本量、干預(yù)方法及評價(jià)指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P>0.05，I2<50%，則說明各研究間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若P≤0.05，I2≥50%，則說明各研究間異質(zhì)性較大，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對于二分類變量可采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示；連續(xù)性變量可采用加權(quán)均數(shù)差(MD)和95%CI表示。總體檢驗(yàn)效應(yīng)以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并采用Z檢驗(yàn)對meta分析結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及納入文獻(xiàn)情況 通過數(shù)據(jù)庫及手工檢索等方式獲得文獻(xiàn)1 562篇，去掉重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 028篇。初篩時(shí)，通過閱讀題目及摘要，排除與研究不相關(guān)文獻(xiàn)876篇；復(fù)篩時(shí)，通過閱讀全文后排除分組不合理及信息數(shù)據(jù)不完整等文獻(xiàn)144篇；最終納入定量合成的文獻(xiàn)8篇。其中，英文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)3篇，文獻(xiàn)納入流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)

2.2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：AIDS：獲得性免疫缺陷綜合征。HIV：人類免疫缺陷病毒。①插管率；②病死率；③ICU住院時(shí)間；④氧合指數(shù)；⑤感染率；⑥呼吸頻率

2.2.2方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 納入的8項(xiàng)研究均為RCT，其中，英文5篇，中文3篇，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好，4篇為A級[7, 10, 12, 14 ]，4篇為B級[13, 15-17]，且所有研究對象均來自ICU。6篇研究報(bào)道了隨機(jī)分配的方法[7, 10, 12, 14-15, 17 ]，4篇研究為計(jì)算機(jī)隨機(jī)系列產(chǎn)生[7, 10, 12, 14 ]，2篇為隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生[15, 17]。2篇研究報(bào)道了分配隱藏的方法[7, 12]。且納入的8篇研究均對患者的年齡、性別、呼吸頻率等基線情況進(jìn)行了比較。所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報(bào)告偏倚發(fā)生[7, 10, 12-17]。見圖2。

2.3Meta分析效果評價(jià)

2.3.1HFNC對重癥免疫抑制患者再插管率的影響 8項(xiàng)研究[7, 10, 12-17]報(bào)告了HFNC對重癥免疫抑制患者再插管率的影響，由于各研究間異質(zhì)性較小(P=0.39,I2=5%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，在插管率方面，HFNC較COT組相比具有一定的優(yōu)勢[OR=0.77，95%CI(0.60，0.97)，Z=2.19，P=0.03]。但與NIV相比，HFNC并不能顯著降低患者的插管率[OR=0.43，95%CI(0.17，1.08)，Z=1.80，P=0.07]。兩個(gè)亞組合并結(jié)果顯示，HFNC較對照組相比，能顯著降低重癥免疫抑制患者的插管率[合并OR=0.74，95%CI=(0.58，0.93)，Z=2.58，P=0.01]。見圖3。

2.3.2HFNC對重癥免疫抑制患者病死率的影響 5項(xiàng)研究[10, 12-14, 16]比較了HFNC對重癥免疫抑制患者病死率的影響。由于各研究間異質(zhì)性較小(P=0.17,I2=37%)，故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，與COT組相比，HFNC在降低患者病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.90，95%CI(0.70，1.16)，Z=0.79，P=0.43]。但與NIV相比，HFNC組可降低患者的病死率[OR=0.30，95%CI(0.10，0.88)，Z=2.20，P=0.03]。兩個(gè)亞組合并結(jié)果顯示，HFNC較對照組相比，在降低免疫抑制患者病死率方面并無優(yōu)勢[合并OR=0.84，95%CI=(0.66，1.08)，Z=1.34，P=0.18]。見圖4。

2.3.3HFNC對重癥免疫抑制患者ICU住院時(shí)間的影響 有4項(xiàng)研究描述了HFNC對重癥免疫抑制患者ICU住院時(shí)間的影響。由于各研究間存在顯著的異質(zhì)性(I2=93%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，HFNC組與COT組相比，在縮短ICU住院時(shí)間上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.18，95%CI(-2.80，3.17)，Z=0.12，P=0.90]。與NIV相比，由于僅納入1項(xiàng)研究，因此，無法進(jìn)行效果分析。兩亞組合并結(jié)果顯示，HFNC與對照組相比，并不會縮短ICU住院時(shí)間[合并：OR=-0.19，95%CI(-2.51，2.12)，Z=0.16，P=0.87]。見圖5。

2.3.4HFNC對重癥免疫抑制患者感染率的影響 有4項(xiàng)研究描述了HFNC對重癥免疫抑制患者感染率的影響。由于各研究間異質(zhì)性較小(P=0.72,I2=0%)，故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，與COT組相比，HFNC在降低患者感染率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.83，95%CI(0.57，1.21)，Z=0.95，P=0.34]。與NIV相比，由于僅納入1項(xiàng)研究，因此，無法進(jìn)行效果分析。兩亞組合并結(jié)果顯示，HFNC與對照組相比，在降低感染率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[合并OR=0.80，95%CI=(0.56，1.15)，Z=1.19，P=0.24]。見圖6。

2.4敏感性分析 對于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小指標(biāo)，如：再插管率、病死率及感染率在改變效應(yīng)量后結(jié)果變化不明顯，這說明HFNC與對照組在進(jìn)行meta分析時(shí)的結(jié)果較為可靠；而對于異質(zhì)性較大指標(biāo)，如：ICU住院時(shí)間，在改變效應(yīng)量，逐一剔除單個(gè)研究[12]后，對其進(jìn)行敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，合并結(jié)果發(fā)生明顯改變，提示HFNC組與對照氧療組相比，會縮短患者ICU住院時(shí)間。這說明該研究可能為異質(zhì)性產(chǎn)生的主要原因[12]。考慮這可能與原文中的免疫抑制患者病情、床位周轉(zhuǎn)率、患者的經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)保政策等有關(guān)[18]。

2.5發(fā)表偏倚 納入文獻(xiàn)中有關(guān)再插管率、病死率及感染率的研究漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能。有關(guān)ICU住院時(shí)間的漏斗圖基本對策，提示發(fā)表偏倚較小。見圖7。

A.再插管率 B.病死率 C.ICU住院時(shí)間 D.感染率

圖7 各研究亞組發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

在免疫功能低下患者中，ARF是入住ICU的主要原因。最初的管理策略包括明確ARF病因、優(yōu)化氧療策略及提供器官功能障礙支持[5]。而目前對于免疫功能不全伴ARF患者的最佳氧療策略并不明確。既往有研究顯示[19]，對于免疫功能低下患者，早期應(yīng)用NIV能有效降低患者的插管需求，但這些結(jié)果在最近的研究中遭到質(zhì)疑[7]。此外，有研究表明，在入院時(shí)未進(jìn)行插管患者中，約40%患者需要進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣[14, 20]。而在NIV應(yīng)用失敗、侵襲性真菌感染及ARF病因不明的情況下，病死率甚至可高達(dá)60%[21]。近年來，HFNC作為一種新的氧療技術(shù)，可對吸入氣體進(jìn)行加溫濕化、提供恒定的吸入氧濃度、產(chǎn)生低水平的呼吸末正壓及減少患者呼吸做功等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于臨床[9]，并在急性低氧性呼吸衰竭、心臟術(shù)后、氣管插管拔管后等免疫功能正常患者中取得了較好的效果[8-10, 22]。但目前對于免疫功能低下患者而言，結(jié)論并不明確。因此，本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方式對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行定量合成，以期為臨床決策提供較為可靠的循證依據(jù)。

本研究共納入8篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量證據(jù)總體較好。納入的免疫抑制患者均來自ICU，且以血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官移植及癌癥患者較為多見。在降低插管率方面，本研究顯示，與COT相比，HFNC可降低患者的插管率，但與NIV相比并無優(yōu)勢。有趣的是，Mokart等[23]將HFNC+NIV組與COT+NIV組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組患者的插管率分別為48%、52%。同樣，F(xiàn)rat等[24]研究表明，HFNC+NIV組插管率明顯高于單純HFNC組(65% vs 31.3%，P=0.04)。該研究表明NIV具有潛在的有害影響。這些影響可能與NIV導(dǎo)致的舒適度及耐性性較差、繼發(fā)性肺不張引起的呼吸道分泌物潴留及呼吸機(jī)引起的肺損傷有關(guān)。此外，對于ARF患者，應(yīng)用NIV還可能會產(chǎn)生較高水平的潮氣量，會使原有的肺損傷進(jìn)一步加重。然而，這一假設(shè)還有待更多的研究加以證實(shí)。

在降低病死率方面，本研究顯示，HFNC與COT相比并不具備優(yōu)勢。Azoulay等[12]通過對776例成人免疫抑制伴急性低氧性呼吸衰竭患者進(jìn)行氧療，將患者隨機(jī)分為HFNC組與COT組(如：鼻導(dǎo)管、面罩、文丘里氧療等)，HFNC組初始流速設(shè)為50 L/min，吸入氧濃度(FiO2)為100%，隨后根據(jù)患者的經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)調(diào)節(jié)流速，以維持患者SpO2>95%。結(jié)果顯示，HFNC組與對照組相比，能降低患者呼吸頻率，提高患者氧合指數(shù)，但在降低患者病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到這可能與患者的基礎(chǔ)疾病、高齡及誘發(fā)因素等有關(guān)[14]。最后，我們的研究表明，HFNC與對照氧療相比，在縮短ICU住院時(shí)間上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在進(jìn)行敏感性分析時(shí)卻得出了不一致的結(jié)果。由于受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，未來還有待進(jìn)一步探討。

本研究的局限性：首先，本研究僅納入中英文文獻(xiàn)，且繪制漏斗圖不太對稱，可能會存在一定程度的發(fā)表偏倚；其次，各研究間免疫抑制病因多樣，且僅納入2篇HFNC與NIV的對比研究，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，從而影響meta分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述, HFNC組與對照氧療組相比，在降低重癥免疫抑制患者插管率方面具有一定的優(yōu)勢，但不能降低患者病死率及感染率。由于受納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的影響，未來還有待開展更多的多中心大樣本研究，以期為臨床實(shí)踐提供更多的循證證據(jù)。