Gal-3、sST-2和BNP在預測左心室射血分數保留心力衰竭患者主要心血管不良事件的臨床價值

周 奕，李 黎

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院 急診科，上海 200021)

左心室射血分數保留的心力衰竭(HfpEF)是一種心臟舒張功能下降為主要表現的臨床綜合征，其左心室射血分數正常，由于室壁的順應性下降引起心室充盈受損，引起左心室舒張末壓力增高，肺淤血和心搏量減少[1-2]。心力衰竭是各種心血管疾病發展的終末階段，往往伴發各種心血管不良事件的發生，具有較高的致死率，對患者生命安全造成嚴重威脅，如何早期預測心血管不良事件的發生，是降低病死率的關鍵[3]。血清半乳糖凝集素-3(Gal-3)對心肌重構和心力衰竭的發生發展具有一定的聯系，是預后的評價指標[4]。可溶性抑瘤作用-2(sST-2)與心肌纖維化和重構的過程中具有重要作用[5]；腦鈉肽(BNP)是由于心臟容量負荷導致心室肌被牽拉分泌的神經內分泌激素，與心臟收縮具有密切關系[6]。本組研究通過觀察血清Gal-3、sST-2和 BNP對HfpEF患者并發心血管不良事件的臨床價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2017年12月在我院診斷和治療的HfpEF患者126例，為HfpEF組。其中男76例，女50例，年齡45～79歲，平均(61.38±7.19)歲，體質量指數(BMI)(23.46±3.46) kg/m2，合并疾病：高血壓56例，糖尿病43例和冠心病62例。按照美國紐約心臟病協會(NYHA)的心功能標準分為：Ⅱ級56例，Ⅲ級44例和Ⅳ級26例。所有患者均符合ESC2008年的HfpEF診斷標準[7]滿足以下3個條件：存在心力衰竭的癥狀和體征；左心室射血分數(LVEF)>45%；并有左心室舒張功能不全。納入標準：均簽署知情同意書；經醫院倫理委員會審核通過。排除標準：擴張性心臟病；急性冠狀動脈綜合征；心瓣膜病和心包炎；嚴重感染；惡性腫瘤和自身免疫性疾病。選擇同期在我院健康體檢者60例，為健康對照組。其中男34例，女26例，年齡45～79歲，平均(62.18±6.38)歲，BMI(23.09±4.17) kg/m2，合并疾病：高血壓27例，糖尿病23例和冠心病29例。兩組在年齡、性別、BMI和合并疾病等一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入院后予以吸氧，控制血壓，利尿，治療房顫、冠心病和心律失常等，主要包括利尿劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，醛固酮受體拮抗劑和血管擴張劑，并予以積極飲食調整，運動和鍛煉身體。

1.2.2血液標本抽取和檢測 患者入院后抽取肘靜脈血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內，放置在-70 ℃冰箱中保存。Gal-3、sST-2和 BNP采用酶聯免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據試劑盒說明操作。

1.2.3隨訪 所有HfpEF患者出院后均隨訪1年，每隔2月隨訪1次。1年內主要心血管不良事件(MACE)的定義：心力衰竭再住院、心源性死亡和非致死性心肌梗死。根據是否發生MACE分為MACE組(28例)和非MACE組(98例)。

1.2.4心功能超聲檢測 采用彩色多普勒超聲(美國 GE Vivid7)進行心功能檢測，對心動周期檢測3個周期，測定左心室射血分數(LVEF)，并計算出左心房容積指數(LAVI)=8×[3π(A1×A2/L)]-1×體表面積-1，其中分別為心尖四腔和二腔切面測定左心房最大面積，而L為左心房室瓣環連線中點到心房頂部的距離。并對心臟結構進行測定，測量左心室舒張末期內徑，舒張末期后壁厚度和舒張末期室間隔厚度，并根據公式計算出左心室質量。所有患者均由同一醫生操作完成。

1.2.5觀察指標 觀察兩組血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化，與心功能分級和MACE發生關系，及HfpEF患者血清Gal-3、sST-2和BNP血清在預測MACE靈敏度和特異度。

2 結 果

2.1血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化 HfpEF組血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平明顯高于健康對照組(P<0.01)，而兩組的LVEF水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化

2.2血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者心功能分級的關系 HfpEF患者血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平隨著心功能分級的增加而升高(P<0.01)，而LVEF與心功能分級無明顯相關性(P>0.05)，見表2。

表2 血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者心功能分級的關系

注：與Ⅱ級比較，*P<0.01；與Ⅲ級比較，#P<0.01

2.3血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者不良事件的關系 HfpEF患者MACE組的血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平明顯高于非MACE組(P<0.01)，而LVEF在兩者差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者不良事件的關系

2.4HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預測不良事件的效能 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和BNP水平在預測不良事件方面具有較高的靈敏度和特異度，將3個指標進行logistics分析得方程0.294×XGal-3+1.736×XsST-2+0.011×XBNP-28.308，發現聯合3個指標(Gal-3+sST-2+BNP)在預測主要心血管不良事件具有更高的診斷效能，其靈敏度為96.4%，特異度為91.8%，其曲線下面積(AUC)明顯高于Gal-3(Z=3.328，P<0.01)、sST-2(Z=2.316，P<0.01)和BNP(Z=2.985，P<0.01)，而3個Gal-3、sST-2和 BNP指標之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4和圖1。

表4 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預測不良事件的效能

圖1 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預測不良事件的靈敏度和特異度

3 討 論

長期以來LVEF是診斷收縮性心力衰竭的重要的參考指標，一般認為LVEF正常，左心室功能不存在收縮功能障礙，而近些年的研究發現LVEF正常的心力衰竭患者存在舒張功能障礙，這類患者稱為HFpEF。此類患者往往缺乏特異度的癥狀和體征，故早期診斷和預后的判斷存在一定的困難，多發生與老年患者，女性多于男性，常常合并高血壓，糖尿病和冠心病等基礎疾病。本組研究顯示HFpEF組的LAVI水平明顯高于健康對照組，并且隨著心力衰竭分級增高而增高，并且發現發生MACE組患者的LAVI水平明顯高于非發生MACE組，符合HFpEF患者的特點。現超聲診斷HFpEF具有便攜，廉價和無創等優勢，但其檢查結果易受到檢測醫師技能水平的影響，故尋找快速，準確和客觀的方法診斷HFpEF已經成為目前的研究熱點。

Gal-3是凝集素家族的成員之一，主要表達于巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞等，參與多種病理生理過程，尤其在纖維化的形成過程中發揮重要作用。現有研究表明Gal-3可以誘導纖維細胞的增值和膠原纖維的沉積，促進心力衰竭的發生發展，心力衰竭患者Gal-3水平明顯升高，是心肌重構的重要標記物，也是心力衰竭預后的重要指標[8-9]。本組研究顯示HFpEF組血清Gal-3水平明顯高于健康對照組，并且發現隨著心力衰竭分級的升高，其水平逐漸升高，說明Gal-3水平與HFpEF疾病有一定的相關性。與文獻報道HFpEF患者出現Gal-3水平增高結果一致[10]。當HFpEF患者出現心力衰竭時，神經內分泌激素長期刺激促進心室重構，對心肌損傷和心功能惡化具有促進作用，從而形成惡性循環，故有這些學者認為Gal-3是心力衰竭時溝通炎癥反應和神經內分泌激素系統之間的橋梁[11]。在是否發生MACE方面的研究發現，與未發生MACE組比較血清Gal-3水平出現明顯升高，并且通過隨訪1年發現Gal-3水平在診斷MACE發生具有較高的診斷效能，當Gal-3>23.77 ng/ml，其靈敏度為85.7%，特異度為67.3%，曲線下面積為0.821，故對發生MACE具有較高的靈敏度和特異度。與文獻報道Gal-3水平是預測心力衰竭預后的重要指標一致[12]，說明Gal-3有望成為預測MACE發生的重要指標。

ST-2屬于白細胞介素(IL)-1家族成員，1989年首次被發現，位于2q12染色體上，分為跨模型ST-2(ST2L)和水溶性ST-2兩種形式，ST2L和sST2存在競爭結合配體蛋白的關系，IL-33/ sST-2信號通路具有促進心臟纖維化和心肌重構作用，而IL-33/ST2L信號通路具有抑制心肌重構和纖維化的作用。當心肌細胞和成纖維細胞受到機械性牽張時，可誘導sST-2的表達，從而抑制IL-33/ST2L信號通路對心臟的保護作用受到抑制[13-14]。近年來研究證實sST-2與心肌纖維化、心室重構和心肌功能障礙具有密切關系，是反映心肌重構和纖維化的重要標記物，且不受年齡、性別和瓣膜性心臟病的影響[15]。本組研究顯示HFpEF組患者血清sST-2水平明顯高于健康對照組，并且隨著心功能分級升高而升高，說明sST-2水平是反映HFpEF患者心力衰竭嚴重程度的重要指標，與文獻報道的結果類似[16]。本組研究還發現MACE組血清sST-2水平明顯高于非MACE組，并且在預測1年內發生MACE具有較高的診斷效能，當血清sST-2>6.21 pg/ml時，其靈敏度為89.3%，特異度80.6%，曲線下面積為0.907，具有較高的靈敏度和特異度，與文獻報道sST-2水平能夠預測慢性心力衰竭患者病死率和預測1年HFpEF患者心力衰竭不良事件發生率類似[17]。

BNP是由心肌細胞分泌的內分泌激素，具有排鈉利尿作用，增加血管通透性，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經興奮，降低心臟負荷[18]。BNP對心臟負荷具有較高的敏感性和靈敏度。當心肌肥厚，心臟出現擴大，心功能不全時，心室肌細胞分泌BNP明顯增加，并通過與利鈉肽受體A結合，發揮其病理生理過程[19]。本組研究顯示HfpEF組患者血清BNP水平明顯高于健康對照組，并且隨著心功能分級的升高而升高，與文獻報道的結果一致[20]，說明BNP是反映HfpEF疾病嚴重程度的重要指標。本組研究還顯示發生MACE血清BNP水平明顯高于非MACE組，并且在預測1年內發生MACE具有較高的靈敏度和特異度。本組研究顯示聯合Gal-3、sST-2和 BNP檢測在預測MACE發生，其靈敏度高達96.4%，特異度91.8%，曲線下面積為0.983明顯高于單個指標的檢測，說明3個指標具有某種聯系，在預測MACE發生具有一定的互補作用，其確切機制需要進一步研究。

總之，血清Gal-3、sST-2和 BNP水平與HfpEF疾病的嚴重程度相關，并且在預測MACE發生具有重要臨床價值。