早期肝素化對急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入治療的療效

王海燕，田 麗，趙 穎，李知娟，石建平，傅向華

(1.邯鄲市中心醫院 心內五科，河北 邯鄲 056002；2.秦皇島市海港醫院 心內科，河北 秦皇島 066000；3.河北醫科大學第二醫院 心內五科，河北 石家莊 050051)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是一種致殘、致死率均較高的心血管急癥，嚴重威脅著人們的生命安全。該病的發病率高，且趨向于年輕化，給社會和家庭帶來了嚴重的經濟負擔。目前，隨著直接急診PCI技術的成熟及推廣，急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)相關血管的開通率明顯提高，降低了AMI患者院內死亡的風險，但仍有相當部分的患者出現了心肌灌注不足，導致心肌梗死后心力衰竭(heart failure, HF)和死亡的風險增高。及時、有效開通梗死相關動脈(IRA)，恢復心肌血流灌注，縮短心肌總缺血時間，是預防心肌梗死后HF，降低病死率的關鍵措施，也是目前研究的熱點。研究報道，早期肝素化治療，可使10%～20%的STEMI的患者出現自發再通[1]。鑒于AMI早期血液處于高凝狀態，pPCI術前早期肝素化抗凝治療有望改善早期心肌再灌注，縮短心肌總缺血時間。本研究通過觀察IRA的開通情況，心肌微循環灌注和心功能等指標，探討早期肝素化對急性STEMI擬行pPCI患者的療效。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年10月至2019年3月就診于河北醫科大學第二醫院擬行pPCI的急性STEMI患者117例，男85例，女32例，平均年齡(59.9±13.6)歲，高血壓40例，糖尿病21例，高血脂44例，抽煙30例。依據隨機化的方法，分為觀察組(n=60)和對照組(n=57)。入選標準：①持續缺血性胸痛的時間大于30 min;②心電圖提示相毗鄰2個或2個以上的導聯ST段抬高，cTNI陽性;③發病12小時以內，無PCI禁忌證且同意行pPCI治療。排除標準：①活動性消化性潰瘍，近2周不能壓迫出血；②惡性腫瘤、免疫系統疾病，嚴重肝腎功能異常；③腦出血病史；④合并嚴重機械并發癥，室間隔穿孔、乳頭肌斷裂等。本研究通過醫院倫理委員會批準，經患者同意參與本研究并簽訂知情同意書。

1.2研究方法 所有納入的患者入科室后立即行18導聯心電圖，即刻抽取靜脈血進行血常規、血生化、肌酸激酶同功酶及肌鈣蛋白等相關檢查。記錄并計算全球急性冠狀動脈事件登記風險評分(Global Registry of Acute Coronary Events, GRACE)及不穩定型心絞痛快速風險分層減少早期執行ACC/AHA指南的不良結果(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines, CRUSADE)評分，評估患者缺血及出血風險。所有納入研究對象PCI前均接受負荷量抗血小板治療，按是否于進入導管室前接受肝素抗凝，分為觀察組和對照組。觀察組在首次醫療接觸時立刻靜脈注射普通肝素5 000 U(首次肝素抗凝在在進入導管室前完成)；對照組于進入導管室并置入動脈鞘管后，鞘內注射普通肝素5 000 U。選取橈動脈入路，按100 U/kg補加肝素，手術每增加1小時另加肝素1 000 U。

1.3觀察指標 肝素開始的時間、進院門到球囊擴張時間(door-to-balloon, D-to-B)、造影即刻IRA血栓負荷及血流分級、病變部位及長度、支架數目、血管開通情況、ACT、CK-MB及cTnI峰值、IMR、LVEF及缺損區心肌灌注(perfusion defect area, PDA)，隨訪1個月MAES(心源性死亡、再梗、靶血管血運重建、心力衰竭、支架內血栓，卒中及大出血事件)。

1.3.1梗死相關動脈血流評估 心肌梗死溶栓實驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流評估IRA血流情況[2]。

1.3.2高血栓負荷評估 冠狀動脈高血栓負荷指血栓的長度≥2倍的血管直徑[3]。

1.3.3心肌灌注水平評估 采用既往描述的TIMI心肌灌注分級(TMPG)分級評估心肌灌注[4]。

1.3.4IMR測定 冠狀動脈造影及PCI結束后，立刻行IMR測量。壓力操作流程：選擇6 F指引導管同軸進入冠狀動脈口，體外校正壓力-溫度導絲零點，將壓力導絲送入靶血管遠端(感受器距離冠狀動脈開口至少7 cm)，經指引導管快速注入生理鹽水3 ml，并確保測定的溫度下降不少于2 ℃，沖洗導管內溫熱的血液，隨后按界面提示，較快注入生理鹽水3 ml，重復3次，保證3次的測量相差不超過30%，調整注射的速度以獲取穩定基線資料。隨后經前臂靜脈以2 mg/ml速度泵入三磷酸腺苷二鈉注射液，在冠脈最大充血狀態，較快速度注入生理鹽水3 ml，獲得充血狀態下的平均傳導時間Tmn，公式IMR=Pd×Tmn[5]。

1.3.5心肌灌注掃描 所有患者于術后1周行靜息狀態下SPECT檢查(顯影劑為99mTC-MIBI925-1100)，圖像采集及分析處理由兩位對本研究盲知的核醫學醫師完成，利用軟件自帶的系統構建極坐標靶心圖，定量分析心肌灌注情況。利用色階分級法計算不同區域放射性計數, 并通過軟件計算PDA占左心室面積的比值[6]。

1.3.6超聲檢查 采用Siemens Sequdia心臟超聲儀，應用辛普法測算左心室射血分數(LVEF)%=(左心室舒張末容積-左心室收縮末容積)/左心室舒張末容積。

1.4統計學方法 采用IBM SPSS 25.0軟件進行數據處理。正態分布計量資料，采用t檢驗。偏態分布計量資料，采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用χ2或Fisher精確概率法比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者基線特征 兩組在性別、年齡、冠心病危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂、抽煙)、癥狀發作時間及入院時生命體征、GRACE、CRUSADE評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線特征比較

2.2冠狀動脈造影 2組患者在IRA病變部位、置入支架數目及長度比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，觀察組肝素應用的時間明顯提前，ACT明顯延長(P=0.000)，IRA的TIMI 3級率明顯增高(P=0.032)，TIMI 0～1級率低(P=0.011)。見表2。

2.3心肌灌注及微循環阻力指數 觀察組IMR較低(P<0.05)，而TMPG 3級明顯提高(P<0.05)。見表3。

2.4心肌損傷標志物及左心功能 觀察組CK-MB峰值濃度低(P=0.007)，cTnI峰濃度有降低趨勢(P=0.087)，且SPECT顯示心肌灌注缺損明顯降低(P<0.05)。見表4。

表2 兩組冠狀動脈造影資料比較

注：ACT：活化凝血時間；D-to-B：入門到球囊擴張時間；LAD：前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠狀動脈；IRA：心肌梗死相關動脈；TIMI：心肌梗死溶栓實驗

注：IMR：心肌微循環阻力指數；TMPG：TIMI心肌灌注分級

表4 兩組心肌損傷標志物及左心肌灌注缺損面積比較

注：PDA：灌注缺損面積；SPECT：單光子發射計算機斷層成像

2.5主要不良事件 隨訪1個月，兩組患者均無卒中及大出血事件；兩組在MAES比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組主要不良事件比較[例(%)]

注：MAES:主要不良事件

3 討 論

急性STEMI是對心肌最具破壞性的病理生理過程。該病的致殘、致死率高，嚴重威脅著人們的生命安全[7]。早期實施血運重建，恢復心肌血流灌注，降低心肌總缺血時間是拯救瀕死心肌最有效的方法[8]。目前隨著全國“胸痛中心”的建立及PCI技術的成熟，急性心肌梗死患者住院期間的病死率顯著降低[9]。然而，隨著生活節奏的加速及“靜坐”生活方式的增多，急性心肌梗死的發病率逐漸上升。近10余年以來，我國急性心肌梗死的病死率呈上升趨勢，且從2005年開始呈現出快速增長的態勢[10]。如何使心肌缺血的時間縮短，盡早有效恢復心肌血流灌注是目前各地“胸痛中心”建立以來所面臨的共同的難題。目前，急性心肌梗死救治的抗血小板治療比較規范，而早期普通肝素化卻存在嚴重不足。我國急性心肌梗死的患者中僅有6.8%的患者應用了肝素治療[11]。鑒于我國急性心肌梗死肝素化治療普遍存在嚴重不足。本研究從急診PCI角度分析早期肝素化的臨床意義。

本研究結果顯示，對于就診于我院的急性STEMI的患者首次接診時靜脈推注肝素，使得肝素應用時間提前約28 min，且術前檢測ACT(220.37±26.19) s，達到了早期抗凝的效果；另外，早期普通肝素抗凝，并未延遲D-to-B時間，同時也未增加院內及院外大出血事件。趙勇等[12]發現，早期肝素化可提高老年STEMI患者IRA開通率，減少術后無復流事件，但不增加出血風險。且經橈動脈途徑的PCI患者，即使ACT達290 s并未增加大出血及其他不良事件的風險[13]。因此，急性心肌梗死的患者急診pPCI前早期肝素化抗凝較為安全。

血液高凝及多種凝血因子活化引起的凝血瀑布級聯反應是血栓形成的關鍵因素。而在眾多的凝血因子中，唯有凝血酶(Ⅱa)可使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，這在血栓形成過程中起到了核心的作用。普通肝素對多種凝血因子具有抑制作用，不僅可抑制活化的凝血因子Ⅹ(Ⅹa)，且對活化的凝血因子Ⅱ(Ⅱa)有較強的抑制效果，能夠迅速、有效地抑制凝血瀑布的級聯反應，防止血栓的進一步增大[14-16]。另外，肝素還可促使血管上皮細胞釋放組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, t-PA)，促進血栓溶解，使10%～20%的STEMI的患者IRA出現自發再通。在急性STEMI超急性期或急性期，早期肝素化聯合及時的Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，患者有可能避免心肌梗死的發生[17]。河北醫科大學第二醫院早期研究發現，溶栓前肝素化治療，可明顯提高IRA開通率，縮小心肌梗死的范圍[18]。急診pPCI的STEMI患者早期普通肝素抗凝罪犯血管再通率顯著提高(30.3% vs 21.2%)，臨床預后改善更為顯著[19]。這與本研究結果相似，本研究發現pPCI術前早期肝素抗凝：①造影即刻TIMI血流3級率明顯提高(35.0% vs 17.5%)，高血栓負荷率明顯降低(25.0% vs 43.9%)；②IMR較低，而TMPG 3 級率明顯提高(75.3% vs 56.1%)，心肌損傷標志物CK-MB峰濃度較低(P=0.007)；③pPCI提前肝素化的患者術后PDA%較小(P<0.05)。提示急性STEMI患者pPCI術前肝素化治療，可提高IRA的開通率，縮小心肌梗死面積。術中測IMR較低，TMPG 3級改善，客觀地反映心肌微循環灌注較好。另外，應用無創檢查的方法再次評估肝素化的療效，盡管術后1周兩組的LVEF差異無統計學意義，但SPECT-MIBI心肌灌注顯像技術提示早期肝素組患者心肌梗死面積縮小，這提示在評估心肌梗死面積方面，核素心肌灌注顯影可能比彩色超聲更敏感。本研究提示，pPCI術前早期肝素抗凝，可使心肌梗死相關血管的開通率高，縮短心肌總缺血時間，縮小心肌梗死面積，進一步挽救缺血心肌。另外，本研究顯示，pPCI術前給予普通肝素5 000 U抗凝，院內及隨訪1月時均無大出血及卒中事件。隨訪1個月兩組MAES無統計學意義(P>0.05)。這與Karlsson等[20]報道不完全相同，該研究對7 144例STEMI患者中的2 898例(41.0%)接受肝素預處理對比觀察研究發現，肝素預處理組冠狀動脈內血栓的發生率低(61.3% vs 66.0%，P<0.001)，全血管閉塞率低(62.9% vs 71.6%，P<0.001)，而住院治療期間出血、卒中事件及30天全因病死率差異均無統計學意義。本研究未提示早期肝素化可降低冠狀動脈內血栓發生率及全血管閉塞率?？赡茉颍簶颖玖枯^少，隨訪時間相對較短，未觀察到陽性結果。

總之，早期普通肝素抗凝，縮短心肌總缺血時間，明顯減少pPCI術前冠狀動脈內血栓負荷，改善了IRA的血流及心肌灌注水平，縮小心肌梗死面積，且不增加患者MAES，安全性好。因此，對于擬行急診pPCI患者如無禁忌證應即刻肝素化。牢記“時間就是心肌，時間就是生命”的原則[21]。重視早期普通肝素化抗凝，縮短心肌總缺血時間，對于挽救瀕死心肌，降低病死率，起到了重要的作用。鑒于普通肝素半衰期較短，起效快、療效肯定，有獨特抗Ⅱa等優點，且早期普通肝素化不受地點限制，無時間延遲，尤其對于不具備pPCI醫院獲益更大，可提高轉診PCI患者的生存率和預后。2018 ESC/EACTS血運重建指南對普通肝素在STEMI患者中的應用為Ⅰ類推薦[22]，再次強調了普通肝素在急性STEMI患者中抗凝的地位。而對于人口基數大，醫療資源人均相對短缺的我國當前的大環境來說，更應當重視普通肝素在急性心肌梗死中的抗凝地位。

pPCI術前早期肝素化可縮短急性STEMI患者心肌總缺血時間，提高IRA開通率，改善心肌微循環灌注，縮小心肌梗死面積，不增加MAES風險。

本研究局限性，單中心、小樣本量研究，且隨訪時間比較短，有待于多中心、大樣本量的研究驗證，為臨床工作提高更佳治療方案。