血清sST-2、BNP和PAPP-A在妊娠高血壓合并心力衰竭中預測妊娠不良結局的臨床價值

蔡慧麗

(復旦大學附屬婦產科醫院 產科，上海 200090)

妊娠高血壓是妊娠期特有的疾病，與內科高血壓不同常常在妊娠結束后高血壓慢慢消失，是妊娠和高血壓并存的一種疾病，常常威脅母嬰的健康，其發生率為5%～12%。而妊娠高血壓合并心力衰竭(心衰)患者癥狀更為嚴重，是導致妊娠高血壓產婦死亡的重要原因[1]。妊娠高血壓合并心衰患者臨床預后不一，與疾病的嚴重程度具有重要聯系，而發生不良妊娠結局給患者和家庭帶來沉重的精神和經濟負擔，甚至威脅孕產婦的生命安全?？扇苄陨L刺激表達因子-2(sST-2)是白介素受體家族成員之一，參與了心肌纖維化和心肌重構，與高血壓和心衰具有密切關系[2]；腦鈉肽(BNP)與妊娠高血壓病情和嚴重程度具有密切關系，同時與心衰患者評價的指標[3]，是否與妊高癥合并心衰患者相關性，仍需要進一步確認；妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)是妊娠高血壓疾病嚴重程度的重要指標[4]，是否與心衰患者具有一定的聯系，報道較少。本組研究采用聯合檢測血清sST-2、BNP和PAPP-A水平，觀察其是否與妊高癥合并心衰患者不良妊娠結局關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年1月至2018年12月在我院診治的妊娠高血壓合并心衰的患者126例，為妊高癥合并心衰組，年齡22～39歲，平均(29.34±6.18)歲。平均孕周(35.84±8.16)周，體質量指數(BMI)(22.64±1.09) kg/m2，收縮壓(139.38±23.64) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(96.35±11.65) mmHg。根據心衰嚴重程度[5]分為Ⅱ級41例、Ⅲ級55例和Ⅳ級30例。選擇同期在我院就診的妊娠高血壓患者45例，為妊娠高血壓組，年齡22～39歲，平均(29.18±7.28)歲。平均孕周(36.14±7.38)周， BMI(22.18±1.18) kg/m2，收縮壓(136.48±25.76) mmHg，舒張壓(95.37±10.73) mmHg。選擇同期在我院行妊娠體檢者45例，為正常妊娠組，年齡22～39歲，平均(28.89±7.29)歲。平均孕周(36.32±7.49)周，BMI(21.95±1.21) kg/m2，收縮壓(120.42±21.75) mmHg，舒張壓(70.15±9.43) mmHg。納入標準：所有患者均符合妊娠期高血壓合并心衰的診斷標準[6]；所有患者均知情同意，經醫院倫理委員會審核通過；排除標準：妊娠期其他合并癥如妊娠期糖尿病，妊娠期肝內膽管淤積；合并慢性系統性疾病如慢性腎病，慢性肝病和糖尿病等；精神病和認知功能障礙性疾??；惡性腫瘤等。3組在年齡，孕周和BMI等一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 妊娠高血壓患者入院后予以加強產婦和胎兒的監測，并血壓，心率和體溫等加強監測。常規予以擴張血管(多巴酚丁胺)，降壓(硝普鈉)和吸氧等治療，對于合并心衰患者予以利尿和強心治療。

1.2.2分組 根據妊娠高血壓嚴重程度分為輕度妊娠組(35例)、中度妊娠組(45例)和重度妊娠組(46例)。其具體標準為：妊娠20周前基礎血壓正常，妊娠20周后血壓<140/90 mmHg，產后12周內回復正常，尿蛋白為陰性為輕度妊娠組；妊娠20周后血壓為140/90 ～160/110 mmHg，并且尿蛋白≥0.5 g/24 h為中度妊娠組；妊娠20周血壓>160/110 mmHg，且蛋白尿≥5 g/24 h，或者伴有不同程度的水腫，為重度妊娠組。

1.2.3血液標本和檢測 患者入院后抽取肘靜脈血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內，放置在-70 ℃冰箱中保存。sST-2、BNP和PAPP-A采用酶聯免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據試劑盒說明操作。

1.2.4不良妊娠結局 隨訪當中胎兒出現早產，圍產兒并發癥，胎兒窘迫，胎兒生長受限，出生低體質量、胎兒在宮內死亡，死產和引產等為不良妊娠結局。根據患者有無不良結局分為不良妊娠結局組(29例)和良好妊娠結局組(97例)。

1.2.5觀察指標 觀察各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化，妊高癥合并心衰組患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度、心衰分級和不良妊娠結局的關系及其在預測不良妊娠結局的診斷效能。

2 結 果

2.1各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組(P<0.01)，而妊娠高血壓組明顯高于正常妊娠組(P<0.01)，見表1。

表1 各組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平的變化

注：與正常妊娠組比較，*P<0.01；與妊娠高血壓組比較，#P<0.01

2.2妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度的關系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平隨著妊娠高血壓嚴重程度的升高，出現明顯升高(P<0.01)，見表2。

2.3妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與心功能分級的關系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平隨著心功能分級升高而升高(P<0.01)，見表3。

2.4妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠結局的關系 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平不良妊娠結局組明顯高于良好妊娠結局組(P<0.01)，見表4。

2.5妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是否發生妊娠不良結局的關系 通過對妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是否發生妊娠不良結局進行二元Logistic分析發現，妊娠高血壓合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平是發生妊娠不良結局的獨立風險因素(P<0.01)，見表5。

表2 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓嚴重程度的關系

注：與輕度妊娠組比較，*P<0.01；與中度妊娠組比較，#P<0.01

表3 妊高癥合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與心功能分級的關系

注：與Ⅱ級比較，*P<0.01；與Ⅲ級比較，#P<0.01

表4 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠結局的關系

表5 妊娠高血壓合并心衰患者發生妊娠不良結局的多因素分析

2.6妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結局的效能 妊娠高血壓合并心衰患者血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良結局方面具有較高的靈敏度和特異度，將3個指標進行logistics分析，發現聯合3個指標(sST-2+BNP+PAPP-A)在預測不良妊娠結局具有更高的診斷效能，其靈敏度為89.7%，特異度為85.6%，其曲線下面積(AUC)明顯高于sST-2(Z=2.517，P<0.05)、BNP(Z=3.113，P<0.01)和PAPP-A(Z=2.580，P<0.05)，而3個sST-2、BNP和PAPP-A指標之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表6和圖1。

表6 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結局的效能

圖1 妊高癥合并心衰組血清sST-2、BNP和PAPP-A水平在預測不良妊娠結局的曲線下面積

3 討 論

隨著社會壓力加劇和生活方式的改變，高齡妊娠越來越普遍，帶給孕婦的問題逐年增多，尤其妊娠高血壓的發病率不斷攀升。若未予以積極干預或者未予以重視，妊娠期高血壓患者由于腹壓增高，內臟血流量減少，回心血量出現增加，導致呼吸抑制和心衰的發生。早期了解宮內胎兒情況，并采取早期干預措施，是降低不良妊娠結局的關鍵，故尋找簡單易行的檢測指標早期預測不良妊娠結局，為早期干預提供依據。

sST-2是白介素受體家族成員之一，并參與了炎癥反應和免疫反應的過程[7]。sST-2是心肌細胞機械性張力下的體液指標，在現有研究中發現在心衰患者中血清sST-2隨著心衰嚴重程度升高而升高，并發現與左心室重構和不良預后具有密切聯系[8]。在原發性高血壓的研究中發現高血壓患者血清sST-2水平明顯高于健康對照組，并發現與心室的重構具有明顯的相關性。本組研究發現妊高癥合并心衰組血清sST-2水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組，并且隨著妊娠高血壓嚴重程度和心衰程度升高而升高，說明血清sST-2水平與妊娠高血壓程度和心衰程度具有明顯相關性，是妊娠高血壓合并心衰嚴重程度的指標。文獻報道血清sST-2水平與心衰具有一定的相關性[9]，而與妊娠高血壓的關系報道較少。本組研究還發現血清sST-2水平在不良妊娠結局組明顯高于良好妊娠結局組，并且發現在預測不良妊娠結局方面具有較高的預測價值，當sST-2>264.03 ng/ml，其靈敏度為72.4%，特異度為81.4%，AUC為0.829，說明在預測不良妊娠結局具有較高的診斷效能。現有的研究顯示血清sST-2水平在預后不良組明顯高于預后良好組[10]，說明血清sST-2反映心衰預后的重要指標，而在妊娠高血壓不良妊娠結局方面未見報道。

BNP是日本學者首次在豬腦組織中獲得的生物活性肽，主要由心室分泌，是23個氨基酸組成的多肽，其水平與心室體積和壓力負荷呈正相關，是反映心功能分級的重要生化指標[11]。BNP在妊娠高血壓的研究中發現，妊娠高血壓患者血清BNP水平明顯高于健康對照組，并且與妊娠高血壓嚴重程度相關[12]；本組研究顯示妊娠高血壓合并心衰的患者血清BNP水平明顯高于妊娠高血壓組和正常妊娠組，并且隨著妊娠高血壓和心衰嚴重程度的升高，而升高，說明BNP在妊娠高血壓和心衰的形成過程中具有重要作用，是疾病嚴重程度的指標，與文獻報道在妊娠高血壓合并心衰的患者血清NT-proBNP水平與心功能分級呈正相關類似[13]。可能與妊娠高血壓患者隨著孕周的增加，血容量出現明顯增加，導致心室壁壓力增加，刺激心室分泌BNP分泌，從而有利于判斷妊娠高血壓和心衰的嚴重程度。本組研究顯示不良妊娠結局患者血清BNP水平明顯高于良好結局患者，并發現在預測不良結局方面具有較高的預測效能，當血清BNP>220.37 pg/ml，其靈敏度為79.3%，特異度性為69.1%，具有較高的靈敏度和特異度，說明血清BNP水平在預測不良妊娠結局具有一定的臨床價值。

PAPP-A是由胎盤滋養層細胞分泌的大分子糖蛋白，與妊娠高血壓具有密切相關性，與滋養層細胞的功能具有密切聯系，其水平的高低與病理性妊娠具有一定的關系如宮內生長延遲，胎兒低體重，妊娠期糖尿病等[14]。本組研究顯示妊高癥合并心衰的患者血清PAPP-A水平明顯高于妊高癥組和正常妊娠組，并且隨著疾病嚴重程度和心衰程度升高而升高，說明PAPP-A是妊高癥合并心衰疾病嚴重程度的指標。本組研究還顯示不良妊娠結局患者血清PAPP-A水平明顯高于良好妊娠結局患者，并且在預測不良妊娠結局方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為75.9%，特異度為82.5%，AUC為0.844，說明血清PAPP-A水平在預測不良妊娠結局方面具有較高的臨床價值。可能與妊高癥患者的基本病理生理變化是全身小血管痙攣，尤其心衰患者，極易導致各個臟器灌注降低，導致宮內缺血缺氧，引起滋養層分泌PAPP-A水平明顯增高[15-16]，從而發生死胎、流產和胎兒宮內發生窘迫等不良妊娠結局的發生。本組研究還發現妊高癥合并心衰的患者如果聯合檢測sST-2、BNP和PAPP-A水平，在預測不良妊娠結局方面能夠提高診斷效能，其靈敏度為89.7%，特異度85.6%，AUC為0.943明顯高于sST-2、BNP和PAPP-A各個指標，說明聯合檢測在預測不良妊娠結局方面更具有靈敏度和特異度。

總之，血清sST-2、BNP和PAPP-A水平與妊娠高血壓合并心衰病情嚴重程度有關，在預測不良妊娠結局方面具有較高的預測效能，具有重要的臨床價值。