恩度聯(lián)合順鉑對老年腫瘤患者惡性腹水的療效

呂雅蕾，宋麗娜，單玉潔，張曉琳，賈金海

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河北 石家莊 050011；2.滄州市中心醫(yī)院 腫瘤科，河北 石家莊 061000；3.河北醫(yī)科大學(xué) a.流行病與統(tǒng)計學(xué)教研室; b.門診部, 河北 石家莊 050000)

隨著老齡化的日益加重，老年腫瘤患者占比不斷增加，預(yù)計未來10年，老年腫瘤患者將占全部腫瘤患者的70%[1]。老年腫瘤患者往往合并其他基礎(chǔ)疾病，如高血壓、心臟病等，故治療手段受到限制，其發(fā)生疾病死亡的風(fēng)險更為顯著，對于年齡65歲以上的老年腫瘤患者，我們也會更加關(guān)注藥物的不良反應(yīng)[2]。卵巢癌和胃腸道腫瘤是老年腫瘤患者常見病因，也是惡性腹水的最主要原因。大多數(shù)合并腹水的惡性腫瘤患者預(yù)后不良，可將存活率降至12～20周[3]。腹水可導(dǎo)致腫瘤病人腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、疲勞等，對生活質(zhì)量有很大的影響。目前的主要治療方式包括全身治療和局部治療，局部治療包括腹腔注射化療藥物、生物制劑。但這些治療效果往往難以令人滿意。恩度與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物不同，是XVIII型膠原的C端切割片段，是一種重組人內(nèi)皮抑素。臨床證據(jù)表明，與鉑類化療藥物聯(lián)合在抑制腫瘤方面可發(fā)揮協(xié)同作用[4]。選擇我院于2013年5月至2014年4月收治的老年惡性腹水患者，觀察恩度聯(lián)合順鉑治療惡性腹水的臨床效果，并觀察對老年患者的焦慮抑郁的改善及對免疫力的提高，為該方法用于治療惡性腹水提供理論依據(jù)和實踐經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2013年5月至2014年4月經(jīng)病理確診的惡性腹腔積液患者64例。所有患者ECOG評分0～2分，其中男性34例，女性30例，年齡大于65歲，其中胃癌 15例，肺癌21例，卵巢癌10例，乳腺癌10例， 腸癌8例，按照治療方式不同隨機(jī)分為試驗組和對照組。

表1 兩組基本狀況比較

1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡65～80周歲；②東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分；③經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查診斷為惡性腹水；④合并中等量以上的腹水(臥位超聲檢查腹腔積液≥3 cm)；⑤預(yù)計生存期≥2個月；⑥主要器官功能正常；⑦距離大手術(shù)4周以上；⑧自愿入組，依從性好，簽署知情同意書。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①具有出血傾向；②合并未能控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，具有顱高壓表現(xiàn)；③目前存在不穩(wěn)定性心絞痛、心功能不全；④合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺病和(或)呼吸困難；⑤目前存在未控制的嚴(yán)重感染。

1.4治療方法

1.4.1化療 腹部超聲定位，腹腔穿刺置引流管，持續(xù)引流后，試驗組：腔內(nèi)注射恩度45 mg/次，順鉑30 mg/次，d 1、d 4、d 7，21天為一周期。對照組：順鉑 30 mg/次 d 1、d 4、d 7，21天為一周期。

1.4.2心理干預(yù) ①健康教育：介紹相應(yīng)腫瘤的相關(guān)知識及放化療中可能出現(xiàn)的反應(yīng)及應(yīng)對策略，提高患者自身對腫瘤的認(rèn)知/應(yīng)對技巧，降低無助感。②認(rèn)知行為療法：改變對癌癥診斷，治療及康復(fù)的不良認(rèn)知，行為及軀體癥狀。③集體性心理干預(yù)：組織患者和家屬與恢復(fù)較好的患者及家屬進(jìn)行交流。④支持療法：鼓勵患者戰(zhàn)勝腫瘤的信念，建立良好的醫(yī)護(hù)關(guān)系，及時解決患者各種不適癥狀。⑤讓家屬參與到心理干預(yù)中來，經(jīng)濟(jì)上給予支持，情感上給予關(guān)心/呵護(hù)，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。分別于給藥前和治療2周期后對患者進(jìn)行問卷調(diào)查，以焦慮自評量表(SAS)，抑郁自評量表(SDS)進(jìn)行測評。

1.5評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①進(jìn)展(PD):腹腔積液增加>25%; ②穩(wěn)定(SD):腹腔積液減少<50%或增加>25%; ③部分緩解(PR):腹腔積液減少>50%，持續(xù)4周以上; ④完全緩解(CR):腹腔積液完全消失，且持續(xù)超過4周。

1.5.2不良反應(yīng) 恩度、順鉑主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、骨髓抑制、心臟不良反應(yīng)、高血壓、肝腎功能異常、發(fā)熱及出血等。并根據(jù)NCI分級為1～4級。

1.5.3抑郁自評量表(SDS)及焦慮自評量表(SAS) 分別有20個條目，每個條目代表一個癥狀。采用4分級評分，分別為“很少有”、“有時有”、“大部分時間有”、“絕大部分時間有”，每項評分1～4分不等。20個項目的各項分?jǐn)?shù)相加，即可得到原始分，根據(jù)Y=int(1.25*)公式進(jìn)行計算，得到的整數(shù)部分即為標(biāo)準(zhǔn)分。SDS評分大于53分則認(rèn)為存在抑郁。SDS評分大于50分則認(rèn)為存在焦慮。

1.5.4免疫功能 對兩組患者在化療前和2個周期治療后抽取靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血中T細(xì)胞的CD4/CD8。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 64名患者都完成了治療。對客觀反應(yīng)和安全性進(jìn)行評估。試驗組有CR 14例，PR 8例，SD 6例，PD 4例。因此，治療組的客觀緩解率(ORR)為68.75%(22/32)，疾病控制率(DCR)為87.5%(28/32)。對照組組有CR 8例，PR 8例，SD 5例，PD 11例。對照組ORR為50%(16/32)，DCR為65.62%(21/32)。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2不良反應(yīng) 所有患者均成功完成治療，主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、乏力及骨髓抑制。根據(jù)NCI分級，所有不良反應(yīng)均分為1～4級。兩組之間各級別不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組中有1例患者心電圖顯示ST-T段改變，2例患者血壓升高(均為I級)，均未予特殊處理。無發(fā)熱、出血及肝腎功能異常，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

2.3焦慮和抑郁情況 所有患者進(jìn)行治療前SAS、SDS得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 試驗組治療后SDS得分：(50.29±1.11)分；對照組治療后SDS得分：(46.09±0.66)分, 試驗組較單藥組抑郁狀態(tài)明顯改善(t=5.772，P<0.01)。對照組治療后SDS得分：(47.36±1.184)分, 試驗組治療后SAS得分：(39.48±0.99)分，試驗組較對照組焦慮狀態(tài)明顯改善(t=7.833，P<0.01)，見圖1。

2.4免疫功能 所有患者進(jìn)行治療前，CD4/CD8差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，所有患者CD4/CD8均下降，試驗組較對照組并未明顯下降(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后CD4/CD8 比值變化

3 討 論

大多數(shù)晚期惡性腫瘤患者多合并腹腔積液，尤以胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等最常見。惡性腹腔積液影響呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)，合并腹水后，往往癥狀明顯，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。近年的研究表明，腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至胸、 腹膜后，血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 水平升高、腫瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是漿膜腔內(nèi)積液形成新的重要機(jī)制。恩度可在腫瘤血管生成的各個階段發(fā)揮作用：阻斷血管內(nèi)皮生長因子與受體的結(jié)合；抑制新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并拮抗血管生成[7]；抑制腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)和蛋白水解酶的活性，導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮；降低了腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率。動物腫瘤模型研究已發(fā)現(xiàn)抗腫瘤血管生成治療、腹腔內(nèi)給予表達(dá)血管內(nèi)皮抑制素的轉(zhuǎn)基 因治療或腹腔內(nèi)直接給予重組人血管內(nèi)皮抑制素等 可以抑制胸、腹腔內(nèi)腫瘤的生長，并能有效防止惡性 胸、腹水的形成和再發(fā)，與化療藥物之間有協(xié)同作用[8]。魏紅梅等[9-10]對于恩度治療小鼠腹腔積液及其作用機(jī)制的研究表明，恩度聯(lián)合順鉑具有協(xié)同增效作用，可增強(qiáng)抑制荷瘤鼠腹腔積液的生成，減少腹腔積液中腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量，并減輕腹腔腫瘤負(fù)荷，延長生存期。秦叔逵等[11]的一項全國多中心臨床研究證實恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液二 者有協(xié)同作用，療效明顯優(yōu)于單用順鉑，聯(lián)合用藥組客觀緩解率63%，疾病進(jìn)展時間63天。

國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道，患者長期處于應(yīng)激心理狀態(tài)下會引起心身疾病，會導(dǎo)致心理生理功能同時紊亂，影響慢性軀體性疾病患者的康復(fù)和預(yù)后。患者在治療和漫長的康復(fù)過程中，往往易繼發(fā)各種各樣的心理健康問題。一旦知道自己患有腫瘤，對于老年患者意味著很大的精神刺激，導(dǎo)致出現(xiàn)不良情緒。老年患者不良情緒的出現(xiàn)，一方面是由于對腫瘤的認(rèn)知不夠，另一方面是由于腫瘤治療周期長，不良反應(yīng)大，費用高。如若合并腹脹/腹痛/惡心/嘔吐/疲勞等明顯不適癥狀，必進(jìn)一步加重老年患者的心理負(fù)擔(dān)[12]，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)心理的應(yīng)激，出現(xiàn)焦慮、 抑郁等不良情緒。發(fā)生率高達(dá) 50%，明顯高于健康人[13]。本次研究結(jié)果表明，恩度聯(lián)合順鉑腹腔給藥的方式明顯改善患者腹脹腹痛等不適癥狀，降低了患者的痛苦，故部分減輕了患者的焦慮抑郁情緒，保證了患者的生活質(zhì)量，以便老年患者更加積極配合治療，進(jìn)而取得更好的治療效果[14]。

老年腫瘤患者一般均處于免疫功能抑制狀態(tài)，且影響患者生存期。外周血T淋巴細(xì)胞亞群是反映集體細(xì)胞免疫狀態(tài)的較好指標(biāo)[15]。在體內(nèi)CD4和CD8保持一定的比例參與體內(nèi)的免疫應(yīng)答。一般認(rèn)為CD4+細(xì)胞以輔助成分為主，可分泌IL-2和IFN-γ，并與NK細(xì)胞有協(xié)同作用，對防御腫瘤有重要意義；CD8+Ts細(xì)胞具有相反的作用，可導(dǎo)致正常免疫應(yīng)答的抑制。當(dāng)CD4/CD8數(shù)量發(fā)生變化，平衡機(jī)制被破壞，從而發(fā)生免疫失調(diào)[16]。本研究中，老年腫瘤患者治療后，CD4/CD8均有所下降，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。恩度聯(lián)合順鉑相較于順鉑并未明顯減低腫瘤患者的免疫力。

綜上，恩度聯(lián)合順鉑提高腹水緩解率，未增加明顯毒不良反應(yīng)；可改善焦慮抑郁狀態(tài)；未降低患者的免疫力。