低密度脂蛋白膽固醇累積暴露對新發急性心肌梗死影響的前瞻性隊列研究

宋永健，杜鑫，鄭夢伊，劉盈池，馬一涵，李慧心，吳壽嶺

急性心肌梗死（AMI）是缺血性心肌病的一種嚴重類型，也是心血管病患者的重要死因[1-2]。盡管近年來我國經皮冠狀動脈介入治療（PCI）例數增長趨勢平穩，治療越來越標準化和規范化，但2002～2016年我國AMI 死亡率總體仍呈上升趨勢[2-3]。因而探究可改變的AMI 的危險因素并加以控制來達到預防的目的顯得尤為重要。AMI與高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等關系密切[4-6]。單次低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）測量值是AMI 的危險因素[7-8]，但單次LDL-C 易受年齡、生活方式、服用降脂藥等因素的影響[9-10]，不足以準確地反映長期的LDL-C 水平對AMI 發生的影響。以往基于隊列研究發現，包括血壓[11]、靜息心率[12]、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）[13]在內的心血管病危險因素均存在累積暴露現象，同時證實，危險因素的“累積暴露”與心腦血管事件的關聯程度優于危險因素的單次測量值。因而有必要探究LDL-C 累積暴露對AMI 的影響。開灤研究是一個始于2006 年，目前仍正在進行的以功能社區人群為基礎的心血管疾病危險因素調查及干預研究，該研究提供了個體重復測量的LDL-C 值并隨訪了AMI 事件，我們使用這些資料分析了LDL-C 累積暴露與AMI 的關聯。

1 資料與方法

觀察對象：2006～2007 年（簡稱2006 年度）由開灤總醫院及下屬10 家醫院對開灤集團在職及離退休職工進行了第一次健康體檢。此后每兩年進行一次健康體檢，人體測量、生化指標檢測均同第一次健康體檢。將完成2006、2008、2010 年度開灤集團健康體檢者做為本研究的觀察人群。納入標準：（1）完成2006、2008、2010 年度開灤集團健康體檢者；（2）3 次健康體檢LDL-C 值均完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：2010 年度健康體檢時存在AMI、腦卒中、心力衰竭及腫瘤病史者。完成了2006、2008、2010 年度開灤集團健康體檢且LDL-C 資料均完整者55 483 例，排除AMI病史者1 386 例，腦卒中病史者2 268 例，腫瘤病史者316 例，心力衰竭病史106 例，最終納入統計分析為51 407 例。平均年齡為（52.70±11.92）歲，平均隨訪時間為（6.84±0.89）年。根據LDL-C 升高累積暴露時間進行分組[0年：37 941例（73.81%）；2年：9 361 例（18.21%）；4 年：3 205 例（6.23%）；6 年：900例（1.75%）]。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫院倫理委員會批準。

資料收集：流行病學調查內容、人體測量學指標見本課題組已發表的文獻[14]。生化指標測定：所有檢查者禁食8 h 以上采集空腹靜脈血,離心后取上層血清檢測LDL-C、空腹血糖（FBG）、hs-CRP 等。生化指標測定應用日立 7 600 自動生化分析儀（日本，日立公司）檢測。操作按試劑說明書嚴格進行,由專業檢驗師進行操作。

AMI 的診斷標準：按照全球統一定義診斷標準[15]：（1）心肌酶學標志物（以心肌肌鈣蛋白為最佳指標）高于第99 百分位上限參考值；（2）胸痛持續時間≥30 min 等心肌缺血癥狀；（3）電圖出現缺血性改變：新發的ST 段、T 波改變或左束支阻滯；（4）心電圖動態變化出現病理性Q 波；（5）存活心肌出現局部運動異常的影像學證據；（6）冠狀動脈內血栓的血管造影或尸檢鑒定。其中滿足1 及2～6 條中任意一條即可診斷為AMI。

LDL-C 累積暴露：LDL-C 升高為LDL-C ≥3.4 mmol/L。LDL-C 升高累積暴露0 年：3 次體檢均不滿足LDL-C 升高標準；LDL-C 升高累積暴露2 年：3 次體檢中僅一次滿足LDL-C 升高標準；LDL-C 升高累積暴露4 年：3 次體檢中任意2 次滿足LDL-C 升高標準；LDL-C 升高累積暴露6 年：3 次體檢中均滿足LDL-C 升高標準[10,12]。

LDL-C 累積暴露值（cumLDL-C）：cumLDL-C=[（LDL-C1+LDL-C2）/2×time1～2]+[（LDL-C2+LDL-C3）/2×time2～3]，其 中LDL-C1、LDL-C2、LDL-C3分 別為2006、2008、2010 年度健康體檢所測LDL-C，time1～2、time2～3為相鄰兩次LDL-C測量的時間間隔[11]。依據cumLDL-C 三分位進行分組，第一分位組（n=17 140）：cumLDL-C＜8.93 mmol/（L·年）；第二分位組（n=17 160）：8.93 mmol/（L· 年）≤cumLDL-C ＜10.99 mmol/（L·年）；第三分位組（n=17107）：cumLDL-C ≥10.99 mmol/（L·年）。

高血壓：收縮壓（SBP）≥140 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或雖然SBP＜140 mmHg 和DBP＜90 mmHg，但正在使用降壓藥或有高血壓病史[16]。

糖尿病：FBG ≥7.0 mmol/L 和（或）雖然FBG＜7.0 mmol/L，但正在使用降糖藥或有糖尿病史[17]。

體重指數（BMI）水平：偏低：BMI＜18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤BMI ＜24 kg/m2；超重或肥胖：BMI ≥24 kg/m2[18]。

hs-CRP 水平：低水平：hs-CRP ＜1 mg/L；中水平：1 mg/L ≤hs-CRP＜3 mg/L；高水平：hs-CRP＞3 mg/L[19]。

觀察隨訪和終點事件：將完成2010 年度健康體檢時間作為隨訪起點，以發生AMI 或至隨訪結束（2017 年12 月31 日）為隨訪終點。每年AMI 事件信息由開灤社會保障信息系統獲取，由經過培訓的醫務人員到上述醫院記錄。所有診斷均由專業醫師根據住院病歷進行確認。

統計學方法：健康查體數據均由各醫院經統一培訓的專人錄入，通過網絡上傳至開灤總醫院計算機室服務器，形成Oracle10.2 數據庫，采用SAS9.2統計軟件進行分析。正態性計量資料以均數±標準差（）表示，計量資料不符合正態分布以中位數（P25，P75）表示，組間差異采用方差分析。計數資料用例（%）表示，組間差異采用χ2檢驗。采用log-rank 檢驗比較不同LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C 三分位組在隨訪期間新發AMI 累積發病率的差異。采用多變量 Cox 比例風險回歸分別分析不同LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C三分位組對AMI 事件的影響，分別刪除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復Cox 模型，進行敏感性分析。以P＜0.05（雙側檢驗）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基本情況比較（表1）

在不同LDL-C 升高累積暴露時間人群中，年齡、男性、SBP、DBP、2006 年度LDL-C 測量值（LDL-C2006）、2008 年度LDL-C 測量值（LDL-C2008）、2010 年度LDL-C 測量值（LDL-C2010）、FBG、BMI、hs-CRP、高血壓及糖尿病檢出率、吸煙、飲酒、體育鍛煉、服降脂藥、服降壓藥及服降糖藥比率差異均存在統計學意義（P＜0.001）。

2.2 不同LDL-C 累積暴露人群的AMI 累積發病率比較（圖1）

平均隨訪（6.84±0.89）年，AMI 的發病密度為11.98 萬人年。LDL-C 升高累積暴露0 年、2 年、4年和6 年的AMI 累積發病率分別為0.73%、1.12%、1.50% 和 2.10%，且差異有統計學意義（χ2=36.87，P＜0.001）；cumLDL-C 第一分位組、第二分位組和第三分位組的AMI 累積發病率分別為0.68%、0.89%和1.15%，差異有統計學意義（χ2=23.19，P＜0.001）。

2.3 LDL-C 累積暴露對AMI 影響的多因素Cox 回歸分析（表2）

以是否存在AMI（0=否，1=是）為因變量，分別以不同LDL-C 升高累積暴露時間（以累積暴露0年為對照組）及cumLDL-C 三分位組間（以第一分位組為對照組）為自變量，校正性別、年齡、BMI、hs-CRP、高血壓、糖尿病、服降脂藥、吸煙、飲酒、體育鍛煉之后，進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示：與累積暴露0 年相比，LDL-C 升高累積暴露2 年、4 年和6 年的發生AMI 的HR（95%CI）分別是1.28（1.00～1.63）、1.61（1.15～2.25）、2.08（1.23～3.51）；與cumLDL-C 第一分位組相比，其余兩組發生AMI 的HR（95%CI）分別1.19（0.91～1.55）、1.39（1.08～1.80）。

為探究LDL-C 累積暴露對AMI 的危害是否受單次LDL-C 測量值的影響，在上述模型的基礎上，增加校正2006 年度LDL-C 測量值，結果顯示：與LDL-C 累積暴露0 年相比，LDL-C 升高累積暴露2年、4 年和6 年發生AMI 的HR（95%CI）分別是 1.29（1.00～1.65）、1.64（1.13～2.38）、2.15（1.20～3.84）；與cumLDL-C 第一分位組相比，其余兩組發生AMI的HR（95%CI）分別1.18（0.89～1.56）、1.37（1.01～1.86）。

表1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基線情況（2010 年度）比較（）

表1 不同LDL-C 升高累積暴露時間人群基線情況（2010 年度）比較（）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LDL-C2006：2006 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值；LDL-C2008：2008 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值；LDL-C2010：2010 年度低密度脂蛋白膽固醇測量值。*：以中位數（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

表2 LDL-C 累積暴露對急性心肌梗死影響的多因素Cox 回歸分析

圖1 不同LDL-C 升高累積暴露時間（1A）和不同LDL-C 累積暴露值人群的急性心肌梗死累積發病率（1B）

2.4 敏感性分析（表3）

為了排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對LDL-C累積暴露與AMI 關聯的混雜影響，分別刪除服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群后，重復Cox 模型，進行敏感性分析。結果顯示：在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，相對于LDL-C 升高累積暴露0 年，LDL-C 升高累積暴露6 年發生AMI 的HR（95%CI）分 別 是2.08（1.23～3.52）、2.02（1.03～3.97）、1.92（1.12～3.30）；在未服用降脂藥、降壓藥、降糖藥人群中，與cumLDL-C 第一分位組相比，第三分位組發生AMI 的HR（95%CI）分別1.39（1.07～1.79）、1.48（1.09～2.02）、1.33（1.02～1.73）。增加校正2006 年度LDL-C 測量值后，LDL-C 累積暴露對AMI 影響的差異無統計學意義。

3 討論

基于開灤研究隊列，依據多次LDL-C 測量值計算的LDL-C 升高累積暴露時間進行分組，我們發現，LDL-C 的長期變化存在“累積暴露”現象，在不同LDL-C 升高累積暴露時間組，包括年齡、SBP、FBG 等在內的基線資料均存在明顯的組間差異（P＜0.001），各組間存在著良好的異質性。因此，LDL-C 與血壓[11]、靜息心率[12]、hs-CRP 暴露[13]在內的心血管病危險因素一樣，其長期變化亦存在“累積暴露”現象。

本研究不僅證明了LDL-C 的長期變化存在“累積暴露”現象，還發現LDL-C 累積暴露是AMI 的危險因素，校正年齡等影響因素后，相對與LDL-C升高累積暴露0 年，LDL-C 升高累積暴露6 年發生AMI 的風險增加了1.08 倍，與cumLDL-C 低暴露者（第一分位組）相比，cumLDL-C 高暴露者（第三分位組）發生AMI 的風險增加了39%，且隨著LDL-C升高累積暴露時間及數值的增加，發生AMI 的風險亦呈上升趨勢（Ptrend＜0.001），其危害存在明顯的劑量效應。LDL-C 累積暴露對于AMI 的發生風險具有一定的預測價值，這進一步證實了LDL-C“累積暴露”現象真實存在，且具有一定的臨床診斷意義。

此外，為了探究LDL-C 累積暴露對AMI 的危害是否受單次LDL-C 測量值的影響，我們增加校正了單次LDL-C 測量值，結果發現，累積暴露6年發生AMI 的風險較累積暴露0 年增加了1.15 倍，cumLDL-C 高暴露者（第三分位組）較低暴露者（第一分位組）者發生AMI 的風險增加了37%，而單次LDL-C 測量值對AMI 的影響無統計學意義，由此可見，LDL-C 累積暴露對AMI 的危害，是獨立于單次LDL-C 測量值的，且其預測價值優于單次LDL-C測量值。

以往基于隊列研究發現，SBP 等心血管危險因素的累積暴露與心腦血管事件的關聯程度優于危險因素的單次測量值，這亦支持本研究的結論。首先，干擾單次LDL-C 測量值因素較多，如年齡、生活方式、服用降脂藥等[9-10]，單次LDL-C 測量值不足以代表個體長時間的LDL-C 水平；其次，LDL-C升高患者通過改善生活習慣、服用降脂藥等方式來使LDL-C 降至理想水平[9-10]，這可以降低因基線LDL-C 升高所引起的AMI 風險[12]，單次LDL-C 測量值對AMI 發病風險的評估未能考慮到LDL-C 變化所產生的影響；最后，動脈粥樣硬化是AMI 的主要發病特點[20]，LDL-C 增高是動脈粥樣硬化發生、發展的主要危險因素，LDL-C 升高暴露3～4 年可導致動脈粥樣硬化，而短期LDL-C 暴露未能檢測出上述結果[21-22]，血管的病變的發生需要一定時間的LDL-C 的危險暴露，顯然單次測量值無法評估一段時間內LDL-C 升高暴露的危害。本研究克服了單次LDL-C 測量值的諸多局限性，采用多次LDL-C 測量值計算的LDL-C 升高累積暴露時間及cumLDL-C來評估AMI 的發生風險，結果較單次LDL-C 測量值更為可靠。

以往研究發現，服用降脂藥[23]、降壓藥[24]、降糖藥[25]可降低AMI 的發生風險。為了排除降脂藥、降壓藥、降糖藥對LDL-C 累積暴露對AMI 風險評估所造成的混雜影響，我們進行了敏感性分析，發現LDL-C 累積暴露對AMI 的危害并不受服用降脂藥、降壓藥、降糖藥的影響。LDL-C 對AMI 的累積危害是無法通過服用藥物消除的。由此可見，減少LDL-C 累積暴露才是降低AMI 發生風險的關鍵。

本研究不僅為AMI 的預防提供了新的臨床依據，也為了解LDL-C 的危害提供了新的途徑。因此，在關注單次LDL-C 測量值的同時，也應該進一步關注LDL-C 累積暴露帶來的危害。對于LDL-C 升高的患者，應通過改善飲食及生活方式，將LDL-C 降至理想水平，當未達標時應及早應用藥物治療，減少LDL-C 累積暴露時間及cumLDL-C，降低發生AMI 的風險。對于LDL-C 正常的人群，也要通過平衡膳食，提倡健康生活方式，來控制LDL-C 不上升，使LDL-C 保持在理想水平，盡可能降低AMI 的發生風險，從而提高生活質量。

本研究存在一定的局限性：（1）平均隨訪時間6.84 年，相對較短，可能不足以使終點事件完全發生。（2）研究對象為北方開灤集團人群，不足以代表所有人群，此結果尚有待在其他人群中驗證。

總之，LDL-C 的長期變化呈“累積暴露”現象，LDL-C 累積暴露是AMI 的危險因素，且獨立于單次LDL-C 測量值。