磁共振波譜成像在腦膠質瘤評估中的應用

金雷

復旦大學附屬華山醫院神經外科，上海 200040

腦膠質瘤是中樞神經系統中常見腫瘤， 近年的文獻報道，在惡性腦腫瘤中，膠質瘤的比例達到了77%。 世界衛生組織（WHO）根據每個類型膠質瘤的病理特征所代表的惡性程度將其分為I～IV 級。 病理結果是腦腫瘤診斷的金標準，需要通過手術穿刺，得到病理結果后才能完成診斷。 然而，手術往往存在風險，尤其是開顱手術，由于腫瘤的等級及其位置的不同，偶爾會出現一些并發癥[1]。 而今，磁共振影像技術的日漸成熟， 給膠質瘤的分級帶來了影像學上的突破， 膠質細胞所伴隨的一些活體組織代謝物為其分級的影像診斷帶來重要的幫助， 因此磁共振波普成像（MRS）在臨床上已被廣泛運用[2]。

1.磁共振波普成像（MRS）

“健康”的活體組織代謝物是相對穩定的。磁共振波普成像（MRS）所提供是不同頻率下的可見信號強度影像（圖1）。不同代謝物的質子信號可以通過MR 頻譜下出現不同的頻率從而產生峰值。質子所受到的屏蔽作用在各種有機分子中的程度不同，從而導致的磁共振譜上所產生的吸收峰位置不同的現象，被稱為化學位移。 各個代謝物信號的分子位移數值都有其獨有的特征。 另外，每個代謝物的濃度與其相應的信號幅度有著密不可分的關系。

人腦是一個極度復雜的結構， 它包含了大量不同的代謝物， 而其中能通過影像技術表現出來的僅有一小部分。標準的腦質子磁共振波普成像（MRS）可以表達的代謝物包括N-乙酰天門冬氨酸 （NAA）、 伽馬氨基丁酸（GABA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、甘氨酸（Gly）、肌醇（mIns）、磷酸肌酸（PCr）、組氨酸（His）、乳酸鹽（Lac）以及脂類（Lip）等。 然而，通常只有其中極少數的一些在臨床磁共振波普成像（MRS）用于診斷膠質瘤上具有代表性，它們是NAA,Cho，Cr，mIns，Lac 和Lip，見表1。

表1 在MRS 用于診斷膠質瘤上具有代表性的代謝物

結果顯示， 常見的具有代表性的代謝物濃度以及比值相較健康腦組織在不同等級的膠質瘤中的變化（0 表示沒有明顯改變；+/++/+++表示小幅升高、升高、大幅升高；-/--/---表示小幅降低、 降低、 大幅降低；* 表示存在壞死）。

2 膠質瘤的分級

腦作為一個由不同成分構成的器官， 它的每一個部位都有著不同結構與功能。 因此，在普通的“健康”人群中，由于年齡的不同、地域的不同也能夠導致大腦中代謝物濃度的不同。 所以，在大部分病例中，磁共振波普成像（MRS） 所用來比較的敏感性及特殊性并不是代謝物的絕對濃度，而是它們的相比值（例如Cho/Cr 或NAA/Cr 的比值）[3]。

2.1 WHO I 級膠質瘤

I 級膠質瘤的神經膠質病變增殖能力低且受限（例如毛細胞星形細胞瘤），通常可以通過手術完全治愈。 之前文獻所報道的毛細星形細胞瘤在磁共振波普成像（MRS）上的表現為Cho/NAA 以及Cho/Cr 比值的升高[4]，而在提取腫瘤的試管內同樣發現了Cho/NAA 的升高[4]。 然而，毛細星形細胞瘤的tCho 的高數值并不能反映其惡性程度。實驗證明，無論在活體還是試管內，GPCho 都是毛細星形細胞瘤Cho 代謝物的主要成分， 而能夠證明腫瘤惡性程度的生物指標：PCho 相對都是較低的[5]。 文獻指出生長在不同腦區的毛細星形細胞瘤的Cr 濃度并沒有明顯區別。由于Cr 數值的相對穩定性，不少研究[6]都將其他的代謝物數值與Cr 的比值作為判斷膠質瘤診斷的重要因素。 Hattingen 等[6]指出在低級別膠質瘤中，Cr 數值的上升與膠質細胞對浸潤生長的腫瘤細胞的反應成正相關。 由于毛細星形細胞瘤是浸潤性差的、生長受限的腫瘤，所以磁共振波普成像（MRS）所測的Cr 數值相較于II 級膠質瘤較低。就其他代謝物指標來說， I 級膠質瘤伴隨著高數值的mIns。 從組織病理學的角度來說，I 級膠質瘤很少出現壞死，所以也只有少數研究偵測到了Lac 信號[4]。

2.2 WHO II 級膠質瘤

普遍來說II 級膠質瘤擁有浸潤性的生長。 因為新生血管的原因， 可以通過比較平掃與增強磁共振探查到腫瘤的存在[7]。 盡管II 級膠質瘤的增生不明顯，但由于周圍細胞彌漫浸潤的生長， 通常即便實施腫瘤切除術后依然會復發， 高劑量的放射治療對腫瘤的控制與改善也并不明顯[8]。 雖然II 級膠質瘤被認為是低級別膠質瘤，但它們往往有向更惡性的高級別膠質瘤的趨勢，這是與I 級膠質瘤區別開的最重要的原因，據統計，有70%的II 級膠質瘤會在診斷后的5～10 年內變為III 級或IV 級[8]。

正由于II 級膠質瘤具有侵犯腦實質的能力， 導致神經元被移位或破壞[9]。NAA 是反應神經系統中組織完整性的代謝物，因此，在II 級膠質瘤中我們可以通過磁共振波普成像（MRS）看到NAA 峰值的下降。 相較I 級膠質瘤，II級膠質瘤NAA 濃度有明顯的下降。 通常情況下， 由于浸潤性的生長， 腫瘤細胞密度更高膠質瘤的Cho 化合物在磁共振波普成像（MRS）中有更高的數值，然而，因為膠質物的質量效應是可變的，并且在MR 圖像上無法做明確的對比， 所以II 級膠質瘤的Cho 峰值以及Cho/Cr 比值相較正常腦組織并沒有升高。 在一些膠質瘤中，這樣不尋常的表現會伴隨著mIns 的升高[9]。腫瘤的增殖指標Ki-67 以及Cho 和NAA 數值的相關性是磁共振波普成像（MRS）在用于發現II 級膠質瘤生長更為合適的活體指標[10]。 代謝物Cr 在II 級膠質瘤中具有較好的預后意義，Cr 濃度是預測腫瘤生長以及惡性程度變化的重要指標。 當Cr 數值降低的時候，腫瘤的生長是緩慢的，惡性程度是較低的，相反Cr 升高時則必須引起重視。 總之，膠質瘤早期的生長在磁共振波普成像（MRS）中反映為含Cr 的化合物的濃度高于正常數值0.93[10]。

2.3 WHO III 級膠質瘤

WHO III 級的間變星形細胞瘤是較為常見的高級別膠質瘤，伴隨著增生以及明顯可見的細胞核異形[11]。 相較于低級別膠質瘤，細胞密度有著明顯的升高，而III 級膠質瘤最顯著的特征就是出現了核分裂。 從磁共振波普成像（MRS）上來看，相較于II 級膠質瘤而言，III 級膠質瘤的高細胞密度反映在了Cho 濃度的升高上。 間變性膠質瘤的組織病理學特點同樣體現在了NAA 數值從腫瘤周邊向中心區域的持續降低， 這與腫瘤組織造成的神經結構的退化與減少有著密不可分的關系[12]。與II 級膠質瘤相似的是，在III 級膠質瘤中總Cr 濃度同樣是正常的，Cr 作為一個獨立的數值似乎與腫瘤的進展沒有關聯[11]。間變星形細胞瘤相比低級別星形細胞瘤來說，mIns 則出現了下降的趨勢。 Lip 和Lac 被認為是腫瘤惡性程度的指標， 雖然Lip 與組織病理中IV 級膠質瘤所伴隨的細胞壞死有相關性，但是在III 級膠質瘤中已經可以觀察到在壞死前的腫瘤細胞因低氧應激所而出現的非固定的脂質[11-12]。 供血量不足導致了低氧應激，因而造成了細胞的快速分裂，隨之而來的便是惡性病變。 因此， 可以將磁共振波普成像（MRS） 中Lip 的升高當做惡性病變所引起壞死前的早起信號。

圖1 膠質母細胞瘤以及正常腦組織在磁共振波普成像（MRS）中得出的不同波譜圖Figure 1 Different spectrograms of glioblastoma and normal brain tissue obtained from magnetic resonance wave imaging (MRS)

2.4 WHO IV 級膠質瘤

膠質瘤中最惡性的屬膠質母細胞瘤IV 級，腫瘤細胞增殖以及彌散與浸潤都是無法被控制的。 盡管有大量的血管內皮增生，由于腫瘤提及的增大以及血栓的存在，導致了血供非常有限。IV 級膠質瘤相較III 級膠質瘤最重要的區別在于其高密度細胞區域內同時出現大面積的壞死[13]。

腫瘤細胞在低氧應激情況下會出現無氧糖酵解和血管新生的適應性反應，如若不然，細胞便會凋亡及壞死[13]。在磁共振波普成像（MRS）中，可以看到代表細胞分解和壞死的Lip 以及低氧代謝下無氧糖酵解所帶來的Lac 信號。因此，如圖1 所示，膠母在磁共振波普成像（MRS）中體現為Lac 和Lip 的高數值。由于膠母體積中壞死的部分往往能達到80%以上，Cho 以及其他代謝物的水平都要取決于依然存活的細胞[13]，這就導致了磁共振波普成像（MRS）中所觀察到的Cho/NAA 和Cho/Cr 比值相較于III 級膠質瘤是降低的。Cho/NAA 指標大于2 并且Lac 和Lip 數值一并升高，代表其預后是很差的，因此，有著無氧糖酵解的高細胞密度區域是預測膠母病人生存能力的最好的參數[14]。膠質瘤等級的上升伴隨著mIns 數值的下降， 所以膠母的mIns 是最低的。

3 局限性

雖然磁共振波普成像（MRS）是一種診斷膠質瘤及其等級的無創方法，但它也有一些局限性。 不同等級的腫瘤存在異質性，磁共振波普成像（MRS）所檢測到的代謝物濃度可能會被其影響。 在技術上，MR 儀器運用的不同也會導致最終結果的差異。 代謝物的峰值也可能被不同磁場強度（1.5T-3.0T）的磁共振波普成像（MRS）機器所影響，尤其是含Cho 的化合物[15]。 我們知道磁共振波普成像（MRS）對不正常的代謝物濃度變化是十分敏感的，但特異性就相對較低。由于研究磁共振波普成像（MRS）診斷的準確率的文章并不多， 因此相較于其他診斷技術的優勢并不是絕對的。

4 小結

磁共振波譜成像（MRS）可以為膠質瘤的分級診斷提供幫助。高濃度的NAA、低數值的Cho 會出現在低級別膠質瘤中， 且不會出現Lac 和Lip。 低級別膠質瘤的生長與惡性變化則伴隨Cr 濃度的升高。 膠質瘤等級的提升會伴隨著逐漸下降的NAA 和mIns， 而在上升到III 級的過程中，Cho 數值也會上升。 Lac 和Lip 通常會出現在IV 級膠質瘤中，偶爾出現在III 級，因此它們代表了腫瘤惡性程度的提升。 綜上所述，磁共振波普成像（MRS）能夠探測正常腦組織以及膠質瘤區域的代謝物， 對于膠質瘤等級的診斷提供了十分有效的幫助。