不飽和烴類化合物溶解度(-lg Sw)的QSPR研究

李建鳳，廖立敏,2*

(1. 內江師范學院化學化工學院，中國 內江 641100；2. 四川省高等學校“果類廢棄物資源化”重點實驗室，中國 內江 641100)

不飽和烴類化合物包括烯烴、炔烴等，不飽和烴的雙鍵和三鍵都不太牢固，容易發生親電加成反應。有機化合物在水中的溶解度(-lgSw)是研究其在溶液中所表現的化學行為的重要參數，溶解度(-lgSw)與有機化合物在動植物體、人體的吸收、分布以及各種環境介質中的遷移和歸趨有關，因而廣泛運用于化學、生物、藥學及環境科學[1,2]等領域。有機化合物的溶解度(-lgSw)與其分子結構有關，建立化合物結構—溶解度(-lgSw)關系模型，利用計算機對化合物溶解度(-lgSw)進行預測是獲得數量巨大的有機化合物溶解度(-lgSw)參數的有效途徑。建立化合物—性質關系模型的首要步驟是將有機化合物結構進行參數化表征，在這方面目前應用廣泛的有二維(2D)結構描述符[3-6]和三維(3D)結構描述符[7-10]。二維(2D)結構描述符具有計算簡便的特點，但不能區分諸如順反異構體、光學異構體等。三維(3D)結構描述符的優勢是基于化合物三維立體結構計算，可以區分各種異構體，但其計算復雜、難懂，計算工作量大，還存在諸如構像重疊、網格劃分和探針選取等不確定因素。本文在基于化合物二維結構的基礎上，對化合物中的非氫原子進行參數化染色，構建非氫原子之間的關系得到化合物結構描述符。對部分不飽和烴類化合物結構進行表征后構建化合物結構與溶解度(-lgSw)之間的關系模型，模型經檢驗具有良好的預測能力與穩定性，為有機化合物的結構—性質關系研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

部分不飽和烴類化合物及在水中溶解度(-lgSw)的實驗值取自文獻[11]，按照-lgSw的大小順序列于表1。

1.2 實驗方法

1.2.1 分子結構參數化表征 化合物結構決定化合物的外在性質，結構參數化表征是建立化合物結構與性質之間關系模型的關鍵步驟之一。認為化合物中的氫原子對與其直接相連的非氫原子產生影響，而非氫原子以及非氫原子之間的關系對化合物表現出的外在性質產生影響。參閱文獻[12-15]方法，將化合物中的非氫原子按照其連接的其它非氫原子數進行分類，與k個其它非氫原子直接相連的非氫原子規定為第k類非氫原子，如與2個非氫原子相連的仲碳原子為第2類非氫原子，以此類推。在有機化合物中k的最大取值為4，因而最多有4類非氫原子。根據非氫原子的電子結構、連接的氫原子數及電負性，在參閱文獻[16]的基礎上，將非氫原子按式(1)進行參數化染色。

Zi=[0.5×mi(xi+1)×(4-hi)/(xc+1)]1/2。

(1)

式中i為原子在分子中的編碼，mi為原子核外電子層數，xi為非氫原子i的電負性值(Pauling 標度)，xC為碳原子的電負性值，hi為與非氫原子i直接連接的氫原子數。非氫原子i的mi越大，其半徑越大，相應的原子體積越大，相應的Zi值也就越大。

不同類型的非氫原子對化合物的性質可能產生不同的影響，同類型的非氫原子對化合物性質的影響具有加和性，按式(2)將各種不同類型的非氫原子對化合物性質的影響進行分類累加。

(2)

式中，k表示非氫原子i的原子類型，Zi按式(1)計算。化合物中最多包含4種類型的非氫原子，因而可得到4個變量，分別用x1，x2，x3和x4表示。

不同類型非氫原子之間的關系對化合物性質的影響可能也不同，同種類型非氫原子的關系對化合物性質的影響具有加和性。4類非氫原子可以組合出m11，m12，m13，…，m44共10種關系項(用x5，x6，x7，…，x14表示)，m13表示第1類非氫原子和第3類非氫原子之間的關系，以此類推。化合物中非氫原子之間的關系隨著非氫原子自身性質的增大而加強，隨著非氫原子之間的距離的增大而減弱，滿足要求的函數關系式都可以構建非氫原子之間的關系，本文按式(3)進行計算。

(3)

Z按式(1)計算；dij為非氫原子i與j之間的相對距離(即鍵長之和與碳碳單鍵鍵長的比值，如果i與j之間有多條路徑，則以最短的為準，化學鍵長取自文獻[17])；n和l為原子所屬類型，α=0.5。這樣，對于一個化合物經參數化表達后最多可得14個變量(結構描述符)。

1.2.2 建模與評價 多元線性回歸(MLR)和偏最小二乘回歸(PLS)是常用的建模方法，本文采用多元線性回歸(MLR)和偏最小二乘回歸(PLS)建立模型。采用相關系數(R)、交叉檢驗相關系數(RCV)、標準偏差(SD)對模型質量進行評價。優良的模型必須符合以下要求：1)建模相關系數(R)≥0.800 0，“留一法”交叉檢驗相關系數(RCV)≥0.700 0[18]；2)標準偏差(SD)與數值范圍之比≤10%；3)80%以上的樣本預測誤差的絕對值≤2倍標準偏差(2SD)。

表1 不飽和烴類化合物及其溶解度(-lg Sw)

2 結果與討論

本研究選取的不飽和烴類化合物經分子結構表征后得到14個變量，由于35個樣本中均不含有第4類非氫原子，因而得到的與第4類非氫原子相關的x4，x8，x11，x13及x14全為“0”，其余9個非全“0”變量用于建模分析，列于表2。

表2 化合物的結構參數化表征結果

首先采用多元線性回歸(MLR)尋找化合物結構與溶解度(-lgSw)的關系模型，由于樣本數僅為35個，而結構描述符(變量)數達到了9個，不符合樣本數(N)/變量數(n)≥5的經驗規則。采用逐步回歸分析以篩選出最優變量組合進行建模，按照變量顯著性大小順序將變量逐步引入模型，建模相關系數(R)、標準偏差(SD)隨著變量的引入而發生變化，變化情況繪圖于圖1、圖2。

從圖1可以發現，起初隨著變量的引入，相關系數(R)迅速增大；到了逐步回歸第4步，相關系數(R)接近最大值，之后相關系數(R)略有增大，增大趨勢放緩。同樣在圖2中可以發現，起初隨著變量的引入，標準偏差(SD)迅速減小；到了逐步回歸第4步，標準偏差(SD)接近最小值，之后標準偏差(SD)略有減小，減小趨勢放緩。此時入選變量數為4個，符合樣本數(N)/變量數(n)≥5的經驗規則。綜合各方面因素，認為4變量模型(M1)為最優預測模型，4變量模型如式(4)。

-lgSw=0.557 2+0.506 4x1+1.037 4x2-0.759 0x6-0.541 6x9

(4)

建模：N=35，R=0.959 6，SD=0.385 6，F=87.267 6；交叉檢驗：N=35，RCV=0.947 0，SDCV=0.440 3，FCV=65.180 4。

圖2 SD在逐步回歸中的變化情況

上述模型擬合程度高，相關系數(R)達到了0.959 6，遠大于0.800 0的臨界值；交叉檢驗相關系數(RCV)達0.947 0，也遠大于0.700 0的臨界值；標準偏差(SD)為0.385 6，數值范圍為7.33-0.82=6.51，0.385 6/6.51=5.92%，也處于10%的范圍內。以上說明該模型預測能力強，穩定性好，可以用于不飽和烴類化合物溶解度(-lgSw)的預測。

為進一步分析各變量對化合物溶解度(-lgSw)的影響，采用偏最小二乘回歸(PLS)進行建模分析。將化合物結構描述符作為自變量X，化合物溶解度(-lgSw)作為因變量Y建模PLS模型(M2)，模型的主成分數為3個，建模相關系數(R)為0.931 0，大于0.800 0的臨界值；交叉檢驗的相關系數(RCV)為0.919 2，大于0.700 0的臨界值；標準偏差(SD)為0.440 1，0.440 1/6.51=6.76%，也處于10%的范圍內。以上同樣表明模型M2預測能力強，穩定性好，可以用于不飽和烴類化合物溶解度(-lgSw)的預測。35個樣本在前 2 個主成分得分散點分布，見圖3。圖3顯示絕大部分樣本點都落在95%的橢圓置信圈范圍內，僅有2個樣本點(不足6%)落在此范圍外，說明模型對于大多數樣本擬合較好，化合物結構描述符可以恰當表現各化合物的結構特征，并在PLS模型中得到正確的表現。

變量重要性可以反映出各個變量與因變量Y的相關性大小，變量重要性投影(VIP)見圖4。通常認為VIP值大于1的變量與Y值關系較為密切。圖中顯示x2和x9的VIP值大于1，說明這兩個變量與化合物的溶解度(-lgSw)相關性較大。x2為第2類非氫原子自身對化合物性質的影響，x9為第2類非氫原子之間的關系對化合物性質的影響，即第2類非氫原子對化合物溶解度(-lgSw)有重要影響，而第二類原子的多少與化合物的鏈長有關，也就是在相同情況下，化合物的鏈越長，化合物極性越小，可能具有較大的溶解度(-lgSw)值，分析表1中的數據發現溶解度(-lgSw)值的確具有這一特征。

兩模型對化合物的溶解度(-lgSw)進行了預測，預測值分別列于表1的Cal.1和Cal.2值，Err.1和Err.2值為相應的誤差。預測值與實驗值相關性見圖5。從圖5看出大部分的樣本點都落在正方形的45°對角線附近，說明兩模型對化合物溶解度(-lgSw)預測值與實驗值相關性好，兩者間的誤差不大。另外，從圖5可看出Cal.1的樣本點與Cal.2的樣本點相比更加靠近對角線，說明模型(M1)對化合物的溶解度(-lgSw)預測值更為準確，模型(M1)的質量略優于模型(M2)的質量，與上述模型參數分析結果一致。

兩模型對化合物溶解度(-lgSw)值的預測誤差分布見圖6，可發現大部分樣本點都處于正負兩倍標準偏差(±2SD)以內，說明兩模型對化合物溶解度(-lgSw)預測較為準確，產生的誤差較小，誤差都處于可以接受的范圍內。超出正負兩倍標準偏差(±2SD)范圍的是4號和17號化合物，進一步分析發現這兩個化合物與其它化合物相比并沒有什么特殊性，大誤差可能是由于化合物結構描述符不夠完善，某些結構信息沒有得到充分表達所致。當然也可能是由于實驗結果本身存在較大的誤差，從而影響計算結果。模型M1僅有1個樣本(不足3%)的誤差超出正負兩本標準偏差(±2SD)，而模型M2也只有2個樣本(不足6%)的誤差超出此范圍，說明總體上兩模型預測的誤差都處于可以接受的范圍內，模型M2預測的結果略劣于模型M1，也再次說明模型M1質量略優于模型M2質量。

圖3 樣本在前 2 個主成分得分分布

圖4 變量重要性投影圖

圖5 模型預測值與實驗值的相關圖

圖6 模型對樣本預測誤差

3 結論

對不同非氫原子參數化，構建非氫原子之間的關系得到化合物結構描述符，對部分不飽和烴類化合物結構進行了參數化表征，通過多元線性回歸(MLR)和偏最小二乘回歸(PLS)兩種方法建立了化合物結構與溶解度(-lgSw)之間的關系模型。多元線性回歸(MLR)簡單、易懂，并且擬合效果更好。偏最小二乘回歸(PLS)避免了變量之間的多重共線性，更便于解釋各變量對溶解度(-lgSw)影響。兩模型結果表明化合物結構描述符能恰當表現不飽和烴類化合物結構特征，在此基礎上建立的溶解度(-lgSw)預測模型具有良好的預測能力與穩定性。化合物結構描述符來自化合結構的計算，不需引入其它參數，具有計算簡單、方便、快速的特點，但本文構建的結構描述符還存在不能區分順反異構、光學異構等不足，這些在后續研究中都應予以考慮。各類有機化合物中的非氫原子均可按照原理中所述方法分類，化合物結構均可使用本文構建的結構描述符進行參數化表征，因而本文對于各類有機化合物的結構—性質關系研究具有一定的參考價值。