帕金森病治療藥物Piribedil的綠色合成工藝探索

畢景舒 王作瑞通訊作者

山東師范大學 山東 濟南250014

帕金森病是一種神經系統變性疾病,大多數發生于50歲以上的中老年人。臨床上常用多巴胺激動劑來治療帕金森病。Piribedil(1,吡貝地爾,商品名泰叔達)是一種非麥角類多巴胺受體激動劑藥物,臨床用來治療帕金森病[1]。使用Piribedil和左旋多巴胺的聯合療法對帕金森患者的運動功能有明顯改善[2]。與其他中國現有帕金森病藥物相比,Piribedil副作用小,藥效時間最長,性質穩定,還可以用于其他一些老年人慢性病理性認知和感覺神經障礙的輔助性治療[3]。

目前國內外化學家發展了多種合成Piribedil藥物分子的方法[4-9]。如利用碳酸鉀催化胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)-哌嗪在二甲苯中的烴化反應制備Piribedil。該方法需要用到毒性較強的鹵代烴和二甲苯,產率不高,合成廢棄物較多[10]。利用胡椒醛與1-(2-嘧啶基)-哌嗪的還原胺化反應需要額外加入還原劑,且分離較為繁瑣[11]。近年來,利用巧妙的“借氫”策略,使用胡椒醇(2)和1-(2-嘧啶基)-哌嗪(3)一步合成Piribedil分子的綠色方法引起人們極大的研究興趣[12]。在“借氫”機理中,過渡金屬催化劑攫取胡椒醇的氫生成金屬-負氫活性物種(借氫步驟),胡椒醇則轉化為胡椒醛(4),后者與1-(2-嘧啶基)-哌嗪縮合脫水生成亞胺離子(5),此時金屬-負氫活性物種還原亞胺(還氫步驟),最終得到Piribedil分子(1)。該反應不需要將胡椒醇轉化為毒性較高的氯化物,也不需要額外加入還原劑,唯一的副產物只有水,因此是一個原子經濟性高的綠色合成方法。

圖1 借氫法合成Piribedil的反應機理示意圖

目前多個課題組報道了過渡金屬催化的借氫法合成Piribedil分子,但令人遺憾的是,多數報道均用到了儲量少、價格貴且毒性強的金屬,如銥和釕等[13],令這種綠色反應的效果大打折扣。隨著現代社會對于化學合成的清潔性和綠色性的要求不斷提高,越來越多的研究人員投入到儲量豐富廉價易得的金屬催化劑的探索和開發中[14]。本文利用金屬鎳為催化劑,以烷基膦dcpe為配體,以叔戊醇為溶劑,實現了胡椒醇與1-(2-嘧啶基)-哌嗪的“借氫”法偶聯,一步法高效合成Piribedil分子,對反應條件進行了探索優化,對產品進行核磁共振和高分辨質譜表征。

1 實驗部分

1.3 Piribedil的核磁表征 所得產品的核磁共振譜圖如圖2所示,從譜圖可以看出,合成到的Piribedil純度很高,化學位移值與文獻報道一致。

圖2 Piribedil的核磁共振氫譜

高分辨質譜數據HRMS(ESI):C16H19N4O2[M+H]+理論值

299.1 503,實測值299.1 502。

我們一步法合成得到的產品,其熔點、核磁共振波譜和高分辨質譜數據均與文獻報道一致,說明我們成功得到Piribedil。

2 討論

在Piribedil的合成中,發現金屬鎳鹽的種類很關鍵,醋酸鎳、氯化鎳、硫酸鎳等鎳鹽不能催化該反應,硝酸鎳有60%的產率,三氟甲磺酸鎳的催化效果最好。另外,烷基磷配體dcpe是目前篩選到的最佳配體,使用1,3-雙(環己基膦)丙烷dcpp時,產率只有50%。該反應的溶劑,可以使用叔丁醇、六氟異丙醇、叔戊醇等高沸點、無活潑CH、無親核性的溶劑,以叔戊醇效果最佳。本文發展的借氫策略合成Piribedil,產率高達90%,純度＞99%,催化劑用量少,步驟簡單,適合工業生產。